IL-17在前列腺癌發生發展中作用的研究進展

趙 騰，白成霞，肖梓屾，劉艷波 (北華大學基礎醫學院，吉林 吉林 132013)

前列腺癌是男性高發的惡性腫瘤，其發病率僅次于肺癌，位于男性癌癥第二位[1]。隨著生活條件提高及飲食習慣的西方化，前列腺癌發病率在我國亦呈現逐年增加的趨勢，無疑是我國中老年男性健康的最大威脅。預防和治療中老年男性前列腺癌的發生及進展已經成為當下刻不容緩的任務。前列腺癌病因不明，與多種細胞因子的失衡密切相關，目前研究較多的是白細胞介素-17(interleukin-17,IL-17)家族成員。IL-17(亦稱IL-17A)主要由輔助性T細胞17(T helper cell 17,Th17)分泌。此外，單核細胞、巨噬細胞、肥大細胞、血管內皮細胞和腫瘤細胞等也可分泌。IL-17與其相應的受體結合，經多種信號通路的轉導，促使靶細胞合成及釋放多種炎癥因子，進而促進血管生成以及細胞增殖等，參與多種慢性炎癥和多種惡性腫瘤發生發展[2]。隨著對前列腺癌發病機制研究的不斷深入，發現IL-17A和IL-17A受體(IL-17RA)與前列腺癌的關系密切，因為它們在前列腺癌組織中表達水平明顯增加[3]。外源性給予IL-17A可顯著促進前列腺癌細胞增殖，將IL-17A基因敲除后，小鼠前列腺癌移植瘤的生長受到明顯抑制，且不易發生遠處轉移。但IL-17在前列腺癌中的確切作用機制仍不十分明確，以IL-17為靶點進行前列腺癌開展相應的治療工作進展緩慢，本文將IL-17與前列腺癌關系的研究進行綜述。

1 IL-17家族介紹

IL-17最早是1993年由Rouvier從老鼠T細胞雜交瘤細胞中分離提取出來的，命名為CTLA-8(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-8)后來發現其具有類似于細胞因子的效應，更名為IL-17A[4-5]。通過數據庫搜索和變性逆轉錄聚合酶鏈反應，鑒定出五種IL-17A相關的細胞因子，它們與IL-17具有20%～50%的同源性[6]，即IL-17A(IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F[7]。其受體家族包括5個成員：IL-17RA(IL-17R)、IL-17RB(IL-17Rh1)、IL-17RC(IL-17RL)、IL-17RD和IL-17RE，所有成員與其配體一樣，具有序列同源性[8]。

IL-17A是目前研究比較廣泛的促炎性細胞因子，主要由CD4+T淋巴細胞分泌，在宿主防御微生物感染中發揮重要作用，在類風濕性關節炎的滑膜、哮喘氣道、同種異體移植排斥反應和其他慢性炎癥疾病中表達顯著升高。IL-17RA是IL-17A和IL-17F的共同受體，以脾臟和腎臟表達最為豐富，在腸上皮、成骨細胞、成纖維細胞、淋巴細胞及肺、肝等多種細胞和組織中都有不同程度表達。IL-17家族與其相應受體結合，可促進多種細胞因子如TGF-α、TGF-β等一系列促進炎癥的相關因子，在機體免疫應答中發揮關鍵的作用[9]。IL-17可以增加CXC趨化因子的表達水平，參與中性粒細胞的增殖、成熟以及趨化，并且使中性粒細胞在炎癥部位大量聚集，形成局部炎癥反應，進一步誘發腫瘤的發生及惡性進展。IL-17同時具有促炎和抗感染的作用。IL-17在固有免疫以及適應性免疫水平上都有非常重要的抗感染作用，但是其促炎作用會破壞感染器官的正常生理結構與功能，使感染器官出現炎癥反應[10]。IL-17還能通過促進腫瘤中血管的生成等促進腫瘤生長，還可以通過促進癌細胞轉移的方式增加癌細胞對機體的進一步侵害[11]。

2 IL-17在腫瘤發生發展中的機制

大量文獻報道IL-17在腫瘤發生發展過程中發揮雙刃劍的作用。一方面，IL-17可以通過促進血管生成和腫瘤細胞的遷移促進腫瘤的生長；但另一方面，IL-17也可促進細胞毒性T細的免疫應答抑制腫瘤的生長。

2.1 IL-17促進腫瘤發生發展

IL-17在炎癥相關性腫瘤中具有促進腫瘤生長的作用，主要依賴于周圍血管和纖維母細胞的血管生成能力。血管生成是惡性腫瘤生長的必要條件，因為腫瘤生長是一個血管生成依賴的過程，需要持續的新生血管提供營養物質。而血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是被廣泛認可的顯著促進腫瘤血管生成的重要因子，它能特異地作用于血管內皮細胞，刺激其增生及移行，誘導新生血管的生成。有研究證實IL-17在膀胱癌、胃癌、非小細胞肺癌以及大腸癌組織表達均升高，同時VEGF的表達明顯增強，增加了腫瘤內微血管密度[12]。如肺癌荷瘤小鼠體內，IL-17可以促進非小細胞肺癌分泌多種趨化因子，如CXCL1、CXCL5、CXCL6及CXCL8等，通過增加肺癌組織微血管的數量和密度來影響腫瘤的增殖[13-14]。

2.2 IL-17促進腫瘤轉移

大量實驗結果表明，IL-17可通過促進腫瘤轉移到其他組織器官對機體造成傷害[15]。血管生成在腫瘤轉移中扮演著重要的角色，新生血管可以為腫瘤提供生長所需的氧和營養物質。在人類的多種腫瘤如乳腺癌、胃癌、大腸癌和非小細胞肺癌等，腫瘤或腫瘤相關細胞表達血管內皮生長因子-C(VEGF-C)，而VEGF-C的高表達與淋巴結轉移和不良預后相關[16]。如IL-17可通過上調VEGF-C的表達水平，參與非小細胞癌的淋巴管形成，進而促進腫瘤細胞的轉移。此外，IL-17通過促進淋巴管生成增加免疫細胞浸潤(包括Th17細胞浸潤)促使腫瘤細胞向淋巴血管的轉移。已有大量研究證明IL-17A可通過激活STAT3通路上調VEGF的表達促進腫瘤新生血管生成而增強腫瘤的血行擴散與轉移。在肝細胞癌中，IL-17通過激活AKT介導IL-6生成，IL-6通過信號傳感器激活JAK2/STAT3信號上調VEGF、MMP2等的表達促進腫瘤的生長和轉移[17]。

2.3 IL-17的抑瘤作用

盡管有許多報道顯示IL-17具有促進腫瘤發生發展的作用，但也有證據顯示IL-17可能具有抑制腫瘤的效應。Muranski等證實腫瘤特異性Th17極化細胞能發揮較Th1更強的抗腫瘤免疫效應，而該作用嚴重依賴于γ-干擾素產物[18]。Th17細胞分泌的IL-17和γ-干擾素可以協同誘導產生趨化因子CXCL9和CXCL10，招募效應細胞至腫瘤微局部形成保護性腫瘤免疫，發揮抑制腫瘤的作用。局部浸潤的Th17細胞增加腫瘤組織中的CCL2、CCL20的表達水平，招募樹突狀細胞聚集到腫瘤組織。樹突狀細胞向T細胞提呈腫瘤局部以及轉移淋巴結中的腫瘤抗原，激活CD8+T細胞，使其發揮抗腫瘤效應從而抑制腫瘤的生長[19-20]。IL-17可以通過增強細胞毒性T細胞的殺傷活性來抑制血液系統腫瘤如肥大細胞瘤和漿細胞瘤的生長[21]。小鼠結腸癌細胞MC38皮下注射接種到野生型和IL-17缺陷小鼠體內，發現IL-17缺陷小鼠的腫瘤生長加速。為進一步研究，把MC38細胞系靜脈注射至野生型和IL-17缺陷小鼠體內，結果顯示IL-17缺乏小鼠的肺中比對照組小鼠觀察到更多的腫瘤轉移灶，提示內源性IL-17可能在腫瘤免疫中起到保護作用。

3 IL-17與前列腺癌的關系

3.1 IL-17在前列腺癌表達增加

國內外很多學者針對IL-17A在前列腺癌組織的表達情況進行了多方面的研究。應用免疫組織化學染色法分別檢測多例正常前列腺、良性前列腺增生和前列腺癌組織中IL-17與IL-17RA的表達情況，結果發現IL-17和IL-17RA在前列腺癌組織中的表達明顯高于良性前列腺增生和正常前列腺組織，但在良性前列腺增生和正常前列腺中的表達卻沒有明顯的差異[22]。在前列腺癌組織內Th17細胞浸潤增加，而Th17細胞通過活化和聚集中性粒細胞在促進炎癥作用中發揮重要作用，并與其產生的細胞因子IL-17等共同參與前列腺癌免疫病理過程[24-25]。將IL-17受體C(IL-17RC)缺陷小鼠與PTEN條件突變小鼠雜交，探討其在前列腺癌中的作用發現，IL-17RC缺陷小鼠的前列腺腫瘤明顯比IL-17RC正常表達小鼠的前列腺腫瘤小，其侵襲能力以及增殖率也明顯低于IL-17RC正常表達小鼠[26]。

3.2 IL-17所參與的炎癥反應與前列腺癌的關系

目前，很多研究結果表明，前列腺癌的發生發展與前列腺組織發生炎性改變有很大的聯系，而炎癥過程的形成又是多方面因素共同作用的結果，例如炎性細胞的聚集、激活，炎癥因子的生成、釋放，而前列腺內白細胞的功能也可能因為局部炎癥或惡性細胞微環境的不同而不同。IL-17及其產生細胞Th17所發揮的作用在慢性炎癥中明顯增加，IL-17在自身免疫相關疾病中也發揮了很大的功能。研究發現IL-17在前列腺增生性炎性萎縮(proliferative inflammatory atrophy，PIA)部位IL-17表達有明顯的增加。但前列腺組織炎癥和(或)前列腺腺癌部位產生的IL-17之間的相關性仍沒有完全的了解。Schaeffer[27]采用免疫組化方法檢測了30例前列腺癌患者根治術標本，發現單個核細胞聚集部位的IL-17表達水平明顯增加，并與前列腺癌、增殖性血管淋巴瘤性萎縮或良性前列腺增生有關系。PIA病變中IL-17表達細胞的積聚表明炎癥微環境可能支持前列腺癌的發生與發展?，F已證實IL-17等分子參與前列腺“炎-癌轉化”過程[28]。目前也有很多研究表明，前列腺慢性炎癥與PIA有很大的相關性。高級別前列腺上皮內瘤變可由增生性炎性萎縮轉化而來。上皮內瘤變是前列腺介于良性和癌性之間的一種狀態，是前列腺癌的癌前病變，往往發展為前列腺癌。Klink等學者發現，炎癥可能在包括前列腺癌在內的許多癌癥的發生和發展中起作用[29]。

3.3 衰老可導致前列腺組織IL-17表達水平增加

前列腺癌發病率與衰老后IL-17的表達水平密切相關，但衰老促進前列腺癌發展的機制尚不清楚，衰老伴隨著免疫功能紊亂和IL-17等促炎細胞因子的釋放增加。隨著年齡的增長，血液循環中IL-17的增加促進了前列腺上皮細胞中的促炎信號，有助于腫瘤的發生。通過實驗發現，年輕T細胞衰老模擬小鼠和老年野生型小鼠的血清和脾臟中的CD4+T淋巴細胞浸潤明顯不同。衰老模擬小鼠的T細胞分泌IL-17水平升高，免疫系統的老化與IL-17水平的升高有關，IL-17刺激前列腺上皮細胞中的促炎性NF-κB和STAT3通路，激活與細胞轉化相關的程序。而通過阻斷衰老T細胞誘導的IL-17的表達，可以抑制腫瘤活性。這些發現為IL-17可作為前列腺癌治療的新靶點提供了證據，說明老年T細胞產生IL-17的失調可能直接導致前列腺癌風險的增加[30]。未來新的前列腺癌免疫療法可以針對T細胞衰老導致的IL-17表達水平開展進一步研究。

3.4 抑制IL-17的表達可延緩前列腺癌的發生發展

前列腺組織中IL-17的表達水平增加與前列腺癌的發生發展有著很大的關系，實驗通過構建前列腺癌進展程度不同的小鼠模型，并給予相同的抑IL-17表達藥物(尼達尼布Nintedanib)，觀察小鼠前列腺癌的進展情況[31]。結果表明，接受尼達尼布治療的前列腺癌小鼠模型的前列腺癌組織中COX-2和IL-17水平均下降，延緩了前列腺癌的發生發展，使組織損傷的發生率降低了20%以上，尤其是12-16周齡組。因此，通過使用IL-17抑制劑可以有效地延緩腫瘤的發展。盡管該藥物沒有直接抗炎效應，但可降低炎癥細胞的聚集，從而導致前列腺癌進展的延緩或減輕前列腺癌的程度，使IL-17做為新的藥物靶點進行前列腺癌治療成為一種可能的臨床方法。

綜上所述，IL-17與前列腺癌等腫瘤的發生發展過程密不可分，對前列腺癌發病的分子機制的研究及治療取得多項成果，IL-17作為炎癥反應與免疫過程中重要的細胞因子，參與了腫瘤組織血管的生成、腫瘤細胞的增殖過程以及腫瘤的侵襲與彌散，在腫瘤的發生與治療方面逐漸被廣泛關注。通過對IL-17及其受體IL-17R的研究，IL-17在腫瘤發病過程中的機制逐漸清晰，為針對IL-17及其受體IL-17R為靶點進行抗腫瘤新藥的設計，提供了新的思路與新的途徑。但IL-17在前列腺癌中的具體作用機制還沒有完全清晰，且IL-17家族其他成員的具體作用與作用機制亦有待研究，在其他疾病中的生物學作用仍不明確，尚需要更加深入的研究與探討。