中西醫視角治療慢性心力衰竭合并高尿酸血癥探析*

張軍茹

(1.陜西省中醫醫院心內科，陜西 西安710003；2.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046)

慢性心力衰竭是各種心血管疾病(心肌梗死、缺血性心肌病、糖尿病心肌病等)發展到后期引發心臟射血能力下降，表現為泵衰竭的臨床綜合征。因患者反復住院，病死率高，預后極差，此病被稱“心血管醫生的最大挑戰”[1]。CHF 治療的基石是利尿劑，而利尿劑的使用使CHF患者血尿酸升高，導致治療難度增加。CHF合并高尿酸血癥的發病率可達55%～60%[2]。而HUA是CHF預后不良的獨立預測因子，HUA與CHF患者短期預后不良(院內死亡)和長期預后不良(心源性死亡和心衰再次住院)相關[3]。因此，控制血尿酸(serum uric acid, SUA)水平可以改善心功能，降低患者病死率，改善心衰患者的預后。將SUA控制在合理范圍成為目前臨床研究的熱點和難點，對于減少CHF患者心血管事件、降低死亡率具有重要意義。

1 高尿酸血癥與慢性心力衰竭的相互作用

1.1慢性心力衰竭主流治法大概率導致尿酸增高 尿酸(uric acid ,UA)是人體嘌呤分解代謝的最終產物，主要由腎臟排泄，而人類衰竭的心臟是尿酸產生的來源[4]。心力衰竭患者SUA水平通常會升高，這是生成量增加和排泄量減少兩種機制所致，或者是兩種機制同時存在。CHF時缺氧、酸中毒和炎癥狀態而引起的代謝改變使得黃嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase, XO)活性增強，將次黃嘌呤轉化為黃嘌呤，再將黃嘌呤轉化為尿酸，引發尿酸生成過多。心衰發生時腎臟灌注不足以及使用利尿劑顯著減少腎臟尿酸的排泄，導致尿酸水平升高，在腎小球濾過率(glomerular filtration rate ,GFR)水平降低的患者中更常見。

葉丁容等[5]研究表明血清尿酸水平與左室射血分數(left ventricular ejection fraction , LVEF)呈負相關，與左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic dimension , LVEDd)呈正相關，即尿酸水平越高，心力衰竭病情程度越嚴重。心功能紐約分級升高，伴隨血清尿酸水平升高，而心功能改善后，血清尿酸水平下降[6-7]。無論射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)還是射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)患者中，HUA 是 CHF 發生發展的獨立危險因素，并與心血管不良事件及全因死亡率等終點事件相關[8]。

1.2HUA 會進一步加重CHF病變程度 其機制為血清尿酸的升高可直接損傷血管內皮細胞，導致血管平滑肌細胞增殖、心臟泵血功能下降、血小板聚集、細胞凋亡及局部炎癥反應，進而促進 CHF的發生和發展[4]; 血清尿酸可直接激活炎癥免疫通路，產生炎癥介質，同時作用于腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統導致血管緊張素Ⅱ的產生，均可進一步促進心室重構[9-10]；血清尿酸可影響心血管系統中一氧化氮的產生，使其生物利用度呈下降趨勢，導致血管內皮功能下降，促進平滑肌細胞增殖。所以體內SUA堆積，加快了心力衰竭的進展，增加心衰患者的治療難度，增加了心衰患者的住院率及病死率。目前國外有一項薈萃分析顯示，血尿酸每增加1毫克/分升，心力衰竭幾率增加19%，全因死亡風險增加4%[11]；而國內的一項前瞻性隊列研究亦發現，血尿酸水平每升高1 mg/dL，心力衰竭死亡率增加13%[12]。Amin等研究發現，尿酸水平與心衰臨床癥狀的嚴重程度、NYHA分級、平均肺動脈壓和肺毛細血管楔壓水平顯著相關[13]。

由此可見，HUA與CHF病變嚴重程度呈正相關，同時也是預測CHF心血管事件的獨立危險因素；有效地控制與治療HUA，能夠減少CHF的急性發作以及再次住院的風險。

2 慢性心力衰竭合并高尿酸血癥診治現狀與困境

2.1現代醫學治療慢性心力衰竭合并高尿酸血癥現狀分析 心力衰竭的核心治療包括強心、利尿、擴管等方式，由于心衰容量管理的特殊性，尤其以利尿劑來解除心臟前負荷為主要手段，在糾正心衰的同時易導致尿酸水平升高。

目前治療HUA使用最多的藥物是黃嘌呤氧化酶抑制劑，如別嘌醇、氧化嘌呤醇和非布司他。一些報道提出了降低尿酸改善心力衰竭患者的心功能，如單瑞等[14]臨床研究認為別嘌醇和苯溴馬隆均能降低心力衰竭伴高尿酸血癥患者血清血尿酸水平，減輕機體的炎癥反應；張倩等[15]用非布司他治療慢性心力衰竭合并高尿酸血癥，發現能降低合并HUA的老年CHF患者的血清尿酸水平，并可顯著改善左心室射血分數(LVEF)，尿鈉肽(NT-proBNP)水平，6分鐘步行距離(6MWD)等心功能指標。但文獻報道對于降低尿酸是否會有顯著臨床益處仍然存在爭議，例如別嘌醇和非布司他都會增加心血管死亡的風險。在OPT-CHF實驗中[16]，氧嘌呤醇并沒有改善心衰患者射血分數降低的臨床病程，而且該藥物治療后伴隨著心血管死亡和心力衰竭住院風險的增加。同樣，在另一實驗中[17]，別嘌醇不能改善心衰患者的臨床狀態、生活質量或射血分數，即使是在基線水平的高尿酸血癥患者中也是同樣的結論。目前對于別嘌醇的態度不一，尤其是在無明確研究成果證實其在降低血UA水平與改善心功能存在正相關的情況下，臨床上需斟酌使用。CARES研究[18]顯示對于合并心血管疾病的痛風患者，非布司他組的心血管事件總發生率與別嘌醇組相當，雖然非布司他組較別嘌醇組更能使尿酸達到目標值，但全因死亡風險和心血管死亡風顯著高于別嘌醇組。此后美國、加拿大FDA相繼發出安全警示，要求警惕其心血管風險。國內研究表明，痛風患者服用非布司他與別嘌醇的心血管風險差異無統計學意義。所以目前非布司他對于心血管安全性的總體來說利弊并不明確，尤其是對于中國人群綜合分析還需進行更多的臨床研究。

新近研究的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑是一種新型降糖藥，目前美國食品藥品監督管理局(FDA)批準使用的SGLT2包括卡格列凈，恩格列凈，達格列凈等，該類抑制劑不僅可以調節血糖水平，還可以降尿酸。其機制可歸因于能同時抑制葡萄糖和尿酸在近端腎小管的重吸收，直接增加尿酸的排泄分數；且其降低了嚴重心力衰竭事件的風險，這與有無合并糖尿病無關[19]。在大規模心血管實驗分析中，SGLT2抑制劑可降低血尿酸、減少嚴重心力衰竭事件[20-21]，且顯示血漿尿酸與心衰住院率和心血管死亡之間存在相關性，恩格列凈降低心衰或心血管死亡率的原因中尿酸水平下降約占25%[22]。DAPA-HF實驗[23-24]表明達格列凈可改善慢性左心室射血分數降低的心力衰竭患者的癥狀和生活質量，同時降低其心血管死亡或心力衰竭惡化風險。目前認為SGLT2抑制劑的治療作用可能與減輕心臟前后負荷、改善心肌能量代謝方式、增加心肌組織供氧、維持心肌細胞內鈉鈣穩態、減輕慢性炎性反應及氧化應激反應等機制有關。因此，在心衰合并高尿酸血癥上，SGLT2抑制劑是目前比較理想的一類新型藥物，尚期待進一步大樣本的研究支持其應用。

因此，在該類疾病的治療中，必須綜合考慮，使用既能夠降低尿酸又可以改善心功能的藥物。

2.2中醫藥干預心力衰竭合并高尿酸血癥亟待解決的問題 目前，慢性心力衰竭合并高尿酸血癥的西醫治療存在爭議，具有一定的局限性。而中醫藥在慢性心力衰竭合并高尿酸血癥應用上初見效果，可減輕患者癥狀、提高患者的生存質量，且副作用較小。但是中醫藥對該病長期療效、預后及生存率的影響尚不清楚，且目前研究也僅見于一些特定人群，因此對于中醫藥的治療需進行深入的研究。

近年來，對心衰合并高尿酸血癥的中醫病因病機的認識趨于一致，但臨床研究多為零星、分散的，多局限在個人臨床經驗與認識基礎上，樣本量小，無明顯實驗對照差別，沒有形成一個公認的可以推廣的中醫辨治體系?；A實驗中，慢性心力衰竭合并高尿酸血癥的造模困難，難以用實驗證明其確定性的結果以及得出科學性的評價。因此，需要對本病進行多中心，多維度研究數據來支持規范中醫辨證體系，以利于從循證醫學角度闡明中醫藥治療的療效。所以，迫切需要設計縝密的循證醫學研究，對中醫治療對慢性心力衰竭合并高尿酸血癥進行科學的療效評價，以便發揮中西醫結合治療的優勢。

3 中醫藥對慢性心力衰竭合并高尿酸血癥的作用探討

3.1對病因病機的認識 心衰病是本虛標實證，多以心氣虧虛為主，兼以瘀血、痰濕、水飲，常常膠著為?。簜鹘y中醫沒有“高尿酸血癥”的病名，因其是導致痛風的基礎，綜合其發病特點及臨床表現，歸屬于中醫“歷節”“痹癥”范疇。病因多為嗜食膏粱厚味、飲酒過度等飲食失節、外感六淫侵襲，或心衰病長期服用一些藥物等損傷脾胃、運化失司、濕濁內生，病機多認為與痰濕瘀血阻滯關節筋絡有關。由此可知，二者在病因、病機上有相通之處，均有水濕、痰濁、瘀血交結，阻礙氣機升降，痰瘀隨氣機升降流注于經絡、肌肉、關節，阻礙經脈氣血運行，不通則痛，日久化熱，可出現關節局部紅、腫、熱、痛，發為痛風，濕氣粘滯，病情纏綿，反復難愈。若只出現高尿酸血癥的癥狀，可僅見體倦乏力、少氣懶言、食少納呆、痰多、大便溏薄或黏滯不爽、舌體胖大邊有齒痕、舌苔膩、脈滑等癥狀。根據中醫異病同治理論，采用利濕化瘀的方法治療心力衰竭合并高尿酸血癥，既可以改善心功能，又可以降尿酸，從而大大改善心衰患者的預后。

中醫藥治療心衰病的同時可能通過抗炎、鎮痛、降低尿酸水平等多種方式取效[25]，且因其毒副作用小、純天然容易被大眾接受，其優勢逐漸受到醫學界的關注。經過不斷的研究證實，一些單位藥物在治療一類疾病具有良好的療效，如澤瀉、茯苓、車前子等常用于心衰病的辨證之中，另外大黃、黃柏、秦皮、秦艽、土茯苓、牛膝、虎杖、生薏仁、萆薢、木瓜、玄參、雞矢藤、海風藤、金錢草等常用于降尿酸的復方中。因此，使用利水滲濕藥，以及具有活血通絡、祛濕解毒功效的中藥治療心衰病合并高尿酸血癥顯示出良好的效果。

從復方中藥治療而言，唐群等[26]用益氣活血利水法治療可有效降低心衰合并高尿酸血癥患者尿酸水平，改善心功能，提高LVEF，降低NT-proBNP，療效確切。孫曉妮等[27]通過研究，得出同樣的結論，用泄濁祛瘀為治法的中醫聯合抗心衰治療能夠降低血尿酸水平、改善心功能，治療期間發現與對照組非布司他兩組比較沒有發生嚴重不良反應，提示中醫方藥聯合常規治療的安全性良好。嚴容等[28]用益氣健脾化濕湯由四君子湯合四妙散加減化裁而成，發現其治療慢性心力衰竭合并高尿酸血癥，在改善 CHF 患者癥狀、改善心臟功能、降低血尿酸水平具有明顯的療效。張陽陽等[29]對慢性心力衰竭合并高尿酸血癥患者的證素分布規律進行研究，認為中醫證素是氣虛、血瘀、痰濁，可為慢性心力衰竭合并高尿酸血癥患者提供中醫辨證治療依據。所以，中醫治療原則不外乎益氣活血、化痰泄濁、利水滲濕等方法，以期陰陽平衡。

3.2展望 中醫辨證論治體系中，慢性心力衰竭病機為心陽式微，不能溫腎，導致腎陽失助，從而主水無權，飲邪內停，外溢肌膚，上凌心肺，則腫、喘、悸三癥并見；再者，腎陽虛無以溫煦心陽，導致痰飲、水濕、瘀血內生、以致瘀阻心脈，氣血失調，久則心腎氣(陽)虛衰加重，形成惡性循環[30,31]。我們前期的研究表明，心衰的治療應該以益氣溫陽、利水滲濕、活血化瘀為方法，并重視陰中求陽，調動津氣的運行緩解心衰的容量超負荷[32,33]。而痰飲、水濕、瘀血也是導致高尿酸血癥的病理基礎，其病性為本虛標實。本虛以氣虛、陽虛、氣陰兩虛為主，標實以水飲、瘀血居多，臨床多表現為虛實夾雜。外感六淫、飲食失節，或飲酒過度，或嗜食膏粱厚味，脾失健運，濕濁內生，外濕之邪易轉化成內濕，濕濁內蘊，肺失宣降，而心氣本虛，推動力不足，又可導致或加重心衰癥狀[34]。從中醫病因病機上來看，HUA與CHF是存在一定共同之處的，均屬于本虛標實之證，病位都涉及脾腎，皆可見臟腑虛損而引起的濕濁痰瘀[35]。臨床以氣虛、痰濁、血瘀為常見證型，治療多以益氣活血、健脾化痰利濕為主。

越來越多的研究表明，多種單藥和復方對于心力衰竭伴高尿酸的治療多具有良性作用，楊明月[36]以益心定悸方Ⅱ號對慢性心力衰竭(氣虛血瘀型)伴高尿酸血癥的患者進行觀察發現，該方聯合基礎西醫治療可有效改善患者的各項臨床不適癥狀，其療效優于單純的西藥基礎治療方案，且無明顯不良反應。有研究發現丹參中的迷迭香酸能抑制黃嘌呤氧化酶的作用，進而降低尿酸水平，亦有研究證實丹參具有抗氧化、抗炎作用[37]。這些研究無一不彰顯了中醫學的優勢和特色，同時也體現了中醫藥在該類型疾病下有著較為廣泛的臨床實用價值及科研前景。但是，當下關于中醫藥治療慢性心力衰竭合并高尿酸血癥的文獻較少，且涉及的臨床實驗多以分散的、或者單一的小樣本研究為主，使得該型疾病在中醫辨證體系以及治療評價方面受到一定的限制。筆者認為，今后應進行大規模的心力衰竭伴高尿酸的證候分型及演變的臨床觀察，通過制定統一的證候分型標準、選方及療效標準來研究該類型疾病的具體情況。通過設計縝密的方案，行高質量的臨床實驗以提高中醫藥在該疾病發生、發展過程中的療效。