陽和湯治療肺癌的臨床應用與研究進展*

吳琳 姚歡 王西歌 李艷 趙美峰 劉銀環

(1.咸陽市中心醫院藥學部，陜西 咸陽 712000；2.咸陽市中心醫院保健科，陜西 咸陽 712000)

肺癌是原發性支氣管肺癌的簡稱，根據病理分型包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌。近年來，該病的發病率和死亡率均呈上升趨勢，目前已居所有癌癥中的第一位[1]，且具有起病隱匿、易轉移、易復發和預后差等特點。中醫認為，肺癌為正氣虛損、痰氣瘀毒膠結肺部而成，整體屬虛，局部屬實，是本虛標實之證，治療應采取扶正與祛邪相結合的原則[2]。陽和湯出自王維德的《外科證治全生集》[3]，為治療陰疽的經典方劑，主要由熟地黃、鹿角膠、麻黃、白芥子、肉桂、炮姜炭和炙甘草組成，具有溫補脾腎、化痰理氣的功效。近年來，該方治療肺癌的臨床應用和實驗研究多有文獻報道。

1 陽和湯治療肺癌的臨床應用

1.1肺癌的病因病機 肺癌的發生多因正氣不足，氣血陰陽失衡，臟腑功能紊亂，致使邪氣乘虛而入，阻滯胸中，內侵于肺，引起肺氣宣降失常，津液失于輸布，水濕停聚而為痰凝，氣滯血阻而為毒瘀[4]。傳統的中醫以辨證論治為診療特點，針對肺癌的選方用藥需著眼于其臨床表現。肺癌癥狀多見咳嗽痰多，氣憋胸悶，錐刺樣胸痛且部位固定，或咯暗紅色痰血，患者常常出現面唇晦暗，舌質暗苔膩有瘀斑，脈弦滑或弦澀。相當于中醫的咳嗽、喘證和肺痿等范疇。深入分析其發病機制，主要責之于肺、脾、腎三臟。肺為嬌臟，不耐寒熱，主氣司呼吸。外邪侵襲，易使肺失宣降，肺氣脹滿，咳喘上逆；脾主運化水濕，為后天之本。腎者水臟，主津液。脾腎陽虛，溫煦蒸化不及，水濕內生，痰飲留滯，蘊郁于肺而咳嗽。即所謂“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”；同時，腎為氣之根，與肺同司氣之出納，腎元不固，攝納失常，則氣不歸元，亦氣逆于肺而為咳喘?？傊?，該病形成為痰濕內生，氣機阻滯，如“蜂子穴于房中，蓮實嵌于蓬內”[5]。治宜溫補脾腎以扶正，化痰理氣以祛邪。同時，針對內生之痰，明代的張景岳曾提出“陰虛而水邪泛濫者，舍熟地何以自制；陽虛而真氣散失者，舍熟地何以歸原”的認識，而陽和湯中用量最大的就是熟地。當代醫家秦伯未在其《謙齋醫學講稿》中指出：“陽和湯治療頑固性咳痰喘，效果勝于小青龍湯”[6]，啟發了眾多醫者應用陽和湯治療咳嗽和喘證。因此，陽和湯常常被用于治療痰飲蘊郁于肺的諸多呼吸系統疾病，其中就包括肺癌及其相關的臨床癥狀[7-9]。

1.2陽和湯治療肺癌的臨床應用 隨著辨病論治和辨證論治的結合，許多學者在明確疾病的臨床診斷后應用陽和湯治療肺癌。劉觀湘等[10]認為陽和湯具有溫補營血、解肺中陰凝寒痰之功效，臨床應用該方治療證型為肺脾腎三臟陽氣不足、寒凝毒結之肺癌晚期患者，使寒消痰化，氣血通暢，毒結遂解。彭江寧[11]認為肺癌骨轉移臨床以陰寒邪毒凝聚筋骨為多見，非溫熱之品不能奏效，陽和湯溫陽散寒、化瘀通滯，能使陽氣盛、陰寒消、疼痛止。鄧芳柏等[12]通過臨床觀察發現，肺癌病程日久氣虛及陽，虛寒內生，從而形成肺氣虛寒、痰瘀互結之證，與陰疽的“氣血寒而毒凝”相同。以陽和湯為主方隨癥加減治療，不僅對于癌瘤本身及其所致的肺部癥狀具有較好的作用，而且能改善患者體質、提高機體免疫力并輔助放化療，此外對于肺癌骨轉移疼痛也有治療效果。萬文蓉等[13]應用加味陽和湯治療一例肺轉移癌患者，用藥2月后癥狀基本消失，病情得到控制。張元兵等[14]用加味陽和湯辨證治療慢性支氣管炎、肺癌等疾病，能夠緩解咳嗽、咳血、咳痰等癥狀方面均取得良好效果。陳志偉等[15]應用陽和湯聯合NP方案治療晚期非小細胞肺癌，并與艾迪注射液聯合NP方案進行對照，研究結果表明陽和湯與艾迪注射液同樣具有抗非小細胞肺癌的作用。崔宴醫等[16]應用陽和湯治療肺癌一例取得較好的臨床療效，認為該方能夠宣通血脈，散寒祛滯，使痰消喘平，正如《外科證治全生集》所云“(陰疽)毒痰凝結也，治之之法，非麻黃不能開其腠理，非肉桂、炮姜不能解其寒凝……腠理一開，寒凝一解，氣血乃行，毒亦隨之消矣”，深合肺癌之病機。彭仁通[17]以陽和湯為基礎聯合TP方案辨病辨證治療中晚期非小細胞肺癌，并與單純采用TP方案治療者對照，結果顯示治療組近期療效優于對照組(p<0.05)。盧亞品等[18]以陽和湯加減聯合GP方案辨治脾腎陽虛型中晚期非小細胞肺癌，并與單純采用GP方案治療者對照，結果表明治療組在中醫臨床癥狀、生活質量、瘤體變化、骨髓抑制情況改善方面優于對照組(p<0.05)。羅莉等[19]用加味陽和湯聯合EP 方案治療廣泛期小細胞肺癌能減輕化療不良反應，提高生活質量，延長患者生存周期?；凇瓣柣瘹?，陰成形”理論，王紅玲等[20]以陽和湯加味治療脂肪肉瘤術后肺轉移療效顯著。彭吉勇等[21]通過搜集資料研究發現，已有文獻報道陽和湯被用于治療185例惡性腫瘤患者，其中肺癌53例，位居18種惡性腫瘤的第二位。饒群陽等[22]以陽和湯治療80例惡性腫瘤性疾病，總有效率85%。其中有肺癌13例，所占比率位于七類腫瘤的第二位。

2 陽和湯治療肺癌的實驗研究

2.1陽和湯的抑瘤效應及機制研究 為進一步促進陽和湯發揮治療肺癌的作用，國內學者先后開展了相關的實驗研究，以探討其治療肺癌的抑瘤效應及作用機制。高永翔等[23]為研究陽和湯對動物移植性腫瘤的抑制作用及相關的作用機理，采用荷瘤裸鼠模型進行在體抑瘤實驗，并開展了體外的腫瘤細胞增殖及誘導凋亡的研究。結果發現陽和湯4g生藥/kg、8g生藥/kg(相當于人用量8、16倍)可明顯抑制人小細胞肺癌在裸鼠體內的生長，IC50在7～15μg/mL范圍內，并對腫瘤細胞誘導凋亡的作用表現為G1期細胞數增多、S期細胞數減少和G2M期細胞數增多。認為陽和湯具有明顯抑制動物移植腫瘤生長的作用，對體外培養的癌細胞生長也有一定的抑制作用，其抑瘤作用機制與干擾細胞生長周期及誘導細胞凋亡有關。杜鋼軍等[24]為研究陽和湯對烏拉坦誘導小鼠肺癌的動態影響，以烏拉坦(500mg/kg)1次腹腔注射和雌激素(50mg/kg)每周1次肌肉注射誘發小鼠肺腫瘤，并經陽和湯喂養18周，觀察小鼠的腫瘤生成時間和發生率，并檢測其癌變過程中血清和肺組織超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽-S-轉移酶(GST)的活性及丙二醛(MDA)、白細胞介素-2(IL-2)與腫瘤壞死因子(TNF-α)含量。結果發現陽和湯在烏拉坦誘導小鼠肺癌形成過程中對SOD、CAT的活性及IL-2與TNF-α含量有回升作用，可以推遲腫瘤形成時間，降低腫瘤發生率，并能阻止與癌變相應的GST活性及MDA含量增高。認為陽和湯對烏拉坦誘導的小鼠肺癌有預防作用，主要機制可能與其抗氧化和免疫調節作用有關。李仲普等[25]通過動物實驗研究發現，陽和湯對陽虛證Lewis肺癌小鼠腫瘤生長具有抑制作用，能恢復陽虛證Lewis肺癌小鼠脾臟NK細胞活性，有效降低陽虛證Lewis肺癌小鼠Blc-2表達，提高Bax表達，并且能降低血管內皮生長因子表達。認為陽和湯對于陽虛證肺癌的生長具有明確抑制作用，其作用強度與劑量有關，其抗腫瘤的可能機制是增加NK殺傷細胞活性、調節Bax、Bcl-2表達水平和抑制腫瘤血管生成。

2.2陽和湯藥組的抑瘤效應及機制研究 對于腫瘤的治療，孫秉嚴根據多年的臨床實踐體會提出癌癥多為陰寒證[26]，楊瑞合提出癌瘤的八綱屬性為陰為寒[27]，王景良等秉承“陽化氣，陰成形”之旨認為腫瘤病機為陽虛陰結[28]。因此，基于重視溫陽藥物在腫瘤治療中的使用，吳瓊[29]開展了陽和湯大鼠含藥血清對人肺癌GLC-82細胞作用及其作用機制研究，應用MTT法和流式細胞儀等方法觀察了不同劑量的陽和湯組、陽和湯熱藥組和陽和湯非熱藥組含藥血清對體外培養不同時間GLC-82細胞的生長抑制和凋亡誘導作用，結果發現陽和湯在抑瘤率、阻滯細胞周期于G0/G1期、凋亡率、抑制抗凋亡蛋白bcl-2表達等方面的作用較陽和湯熱藥和陽和湯非熱藥明顯，而陽和湯熱藥在這些方面的作用較陽和湯非熱藥明顯。說明陽和湯整方的抗腫瘤作用高于陽和湯熱藥和陽和湯非熱藥，陽和湯熱藥在陽和湯整方抗腫瘤作用中起主導作用，陽和湯非熱藥起著相同或者協同作用；陽和湯的組方中存在著溫陽散寒和溫補腎陽兩個藥組，著眼于溫陽法治療腫瘤存在著溫陽散寒和溫補腎陽單用及相互配伍的情況[30]，課題組曾先后以相同的方法建立了荷瘤10天和5天的Lewis肺癌荷瘤小鼠動物模型，并分別用陽和湯溫補腎陽藥組和陽和湯溫陽散寒藥組及陽和湯兩藥組合用水煎液連續灌胃給藥10天后，觀察發現陽和湯溫陽散寒藥組和陽和湯兩藥組合用對荷瘤5天的Lewis肺癌荷瘤小鼠的移植瘤具有明顯的抑制作用，該作用機制可能與提高血清IL-2含量有關，但更與降低血清IL-4含量關系密切。陽和湯溫陽散寒藥組和陽和湯溫補腎陽藥組及陽和湯兩藥組合用對荷瘤10天的Lewis肺癌荷瘤小鼠的移植瘤均具有抑制作用，且陽和湯兩藥組合用更明顯。該作用機制可能與降低血清IL-4含量有關。而溫補腎陽藥組和陽和湯兩藥組合用的作用機制還可能與提高荷瘤小鼠血清IL-2含量關系密切[31]。各藥組的抑瘤作用機制可能與使荷瘤機體內Th1/Th2平衡漂移向Th1占主導的地位轉換有關[32]。

3 總結

陽虛體質易發生陽虛、氣郁、痰濁、水濕等而形成腫瘤[33]，陽虛導致的寒凝痰濁是促進腫瘤生長的條件和基礎內環境[34]，血瘀證和痰證及虛證是晚期肺癌的主要證候，瘀證和痰證形成并加重且互相影響、互相轉化，相互消長，加重著患者虛證的程度[35]。因此，溫陽法在肺癌的中醫藥預防和治療方面具有著非常重要的作用，并需要針對虛實的相關性配伍使用扶正與驅邪的方法。陽和湯方中熟地溫補陰血、填精益髓，鹿角膠溫補精血、補益腎陽，炙甘草益脾補虛，陰中陽也，三者共用，正所謂“善補陽者，當以陰中求陽，則陽得陰助，而生化無窮”，發揮扶正補虛、溫補腎陽的功效；肉桂和炮姜炭入血分而溫經散寒、溫通血脈，白芥子辛溫通絡散結，麻黃辛溫宣散寒凝而開肌腠。四藥合用，發揮著祛邪通絡、溫陽散寒的作用。兩組藥物配伍使用，補虛瀉實，標本兼治。上述文獻的臨床應用和實驗研究也顯示其在肺癌的治療方面具有著較好的作用。所以，應進一步探討陽和湯治療肺癌的作用機制，以期為該方的開發應用提供實驗理論依據。腫瘤的形成和發展與其生存環境息息相關，早在1889年Stephen Paget提出的“種子與土壤”假說就為腫瘤微環境概念的提出奠定了基礎[36]，腫瘤微環境(土壤)是腫瘤細胞(種子)所處的環境，是機體免疫系統發揮抗腫瘤免疫應答的主要戰場[37，38]，在腫瘤的形成過程中持續發揮著作用。由于中醫藥對腫瘤免疫微環境具有著正向和負向的雙向調節作用，因此應重視中醫藥調節腫瘤免疫微環境的作用機制研究[39]。已有學者認為腫瘤炎癥微環境與中醫“癌毒”所屬“陰毒”的致病特征類似，存在“寒凝痰瘀”的病機特點，應注重“溫補、化痰、通滯”治法對腫瘤炎癥微環境的免疫調節作用[40]。這些認識與陽和湯證的病機認識和組方理論緊密切合。因此，關注于整體觀和恒動觀，以腫瘤免疫微環境為切入點，深入開展陽和湯抑制肺癌的作用機制研究，具有著重要的價值和意義。