成纖維細胞生長因子19在肥胖和糖尿病中的作用

張艷君 李桂梅

1山東大學附屬省立醫院兒科內分泌綜合科，濟南250021；2濱州醫學院附屬醫院兒科256603；3山東第一醫科大學附屬省立醫院兒科內分泌綜合科，泰安271016

0 引 言

目前，糖尿病及其相關的代謝性疾病在世界范圍大流行，發病率呈逐年上升趨勢。不同類型糖尿病的共同特征是高血糖，以及在長期高血糖條件下導致的并發癥，但目前對于糖尿病及其并發癥的防治尚未取得令人滿意的成果。近年的研究結果表明，成纖維細胞生長因子19（fibroblast growth factor 19，FGF19）在肥胖和糖尿病及其并發癥中具有重要作用，本文對其進行綜述，以期為肥胖和糖尿病及其并發癥的防治提供新策略。

1 FGF19的生物學特性

FGF19是一種非典型的FGFs，與FGF21和FGF23同為內分泌FGFs。FGF19的嚙齒動物同源基因被命名為FGF15，由于FGF15和FGF19能同時激活人和鼠成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptors，FGFR s），因此為研究外源性FGF19對鼠體內代謝的影響提供了一個模型系統[1-2]。FGF19與酪氨酸激酶受體FGFR3c或FGFR4結合，介導其內分泌功能，且其必須與跨膜糖蛋白克洛索基因家族（Klotho）結合，才能發揮內分泌激素的調節作用[3-5]。Klotho家族分為α-Klotho和β-Klotho，FGF19和FGF21均通過與β-Klotho結合來發揮作用，且兩者與β-Klotho的結合位點相同。雖然Klotho蛋白作為主要的高親和力結合位點與FGFs結合，但FGF19和FGF21的細胞活性不僅取決于它們與Klotho蛋白的親和性，還取決于FGFs與FGFRs之間、FGFRs與Klotho之間的相互作用，以及酪氨酸激酶活化FGFRs的活性[6]。

2 FGF19的分泌調節

FGF19（人類）/FGF15（小鼠）是一種胃腸內分泌激素，在回腸上皮細胞中表達，膽汁酸作用于法尼酯X受體（farnesoid X receptor，FXR）誘導其表達[7]。生理狀態下，FGF19遵循晝夜節律，餐后膽汁酸誘導FXR活化后FGF19分泌增加[8]。健康成年男性禁食40 h可增加FGF19的分泌，且這種分泌是依賴膽汁酸的[9]。在肝臟中FGF19與FGFR4結合可刺激肝細胞增殖和糖原合成，減少膽汁酸和甘油三酯合成[10-11]。敲除小鼠FGFR4基因后肝臟膽汁酸分泌增加，進一步誘導小鼠腸道內FGF15的分泌[12]。向食蟹猴體內注射抗FGF19單克隆抗體阻斷FGF19-FGFR4信號通路，膽汁酸分泌亦會增加[13]，這與上文敲除小鼠FGFR4基因的效果相同。以上結果提示膽汁酸能促進FGF19的表達，而FGF19、FGFR4對膽汁酸的分泌又具有負反饋抑制作用。另外脂溶性維生素和膽固醇也可調節FGF19的表達[14-15]。

3 FGF19與肥胖

肥胖是2型糖尿病的危險因素，控制體質量成為預防2型糖尿病的有效策略。研究結果表明，FGF19有助于降低體質量，其在小鼠肝臟、脂肪組織中作用無需β-Klotho參與，而是通過作用于神經系統，介導其對體質量、循環葡萄糖和肝臟甘油三酯水平的長期影響[16]。另外血清FGF19水平與內臟脂肪堆積程度、體質量、體質量指數、腰圍、臀圍等呈負相關[17-18]。FGF19還可影響人體膽固醇的代謝，FGF19類似物促進高密度脂蛋白生物合成和肝膽固醇排出，對控制體內膽固醇平衡具有重要作用[19]。FGF19通過影響葡萄糖、甘油三酯、膽固醇水平降低體質量。肥胖對FGF19水平亦有影響，肥胖可導致基礎循環FGF19水平顯著降低[20-22]。胃旁路手術和套筒胃切除術均為有效的減肥方法，可持續減輕體質量、改善2型糖尿病，術后3 d FGF19水平顯著升高，這與短期升高的膽汁酸有關[23]。通過手術方式減肥后血清FGF19水平升高，而FGF19是減肥手術有效的一種潛在的治療分子標志物；以膽汁酸信號通路FXR和下游介質FGF19為靶點，有望成功治療肥胖和2型糖尿病[24]。FGF19的抗肥胖作用發生于缺乏產熱蛋白解偶聯蛋白1的情況下，提示外源性FGF19降低小鼠體質量的主要途徑并非增加脂肪組織能量消耗，而是通過抑制膽汁酸合成和減少脂質吸收實現的[25]。非酒精性脂肪性肝炎患者服用FGF19類似物（NGM282）后，肝臟脂肪含量和組織學水平迅速、平穩、持續降低，獲得了與減肥手術相同的減肥效果，但對患者創傷更小，有望取代手術，成為非酒精性脂肪性肝炎治療的新策略[26-27]。

肥胖引起的脂肪異位沉積會導致線粒體功能障礙、氧化應激和炎癥，從而影響骨骼肌的生物功能，并惡化肥胖對身體的影響[28-29]。過量棕櫚酸鹽導致分化過程中的小鼠成肌細胞C2C12肌管萎縮和線粒體介導的凋亡途徑激活，同時抑制葡萄糖攝取和誘導胰島素抵抗；FGF19可逆轉上述損害，提高胰島素敏感性，其通過保護線粒體超載和細胞凋亡以及維持正常的胰島素信號通路，防止過量棕櫚酸鹽誘導的C2C12細胞功能障礙[30]。另外，FGF19可增加多種線粒體生物調節因子，如過氧化物酶體增殖物活化受體γ協同刺激因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator-1α,PGC-1α）、核呼吸因子-1、線粒體轉錄因子A和抗氧化反應調節因子血紅素加氧酶的信使RNA和蛋白表達水平，其可能通過腺苷酸活化蛋白激酶/PGC-1α途徑促進線粒體生物合成和抗氧化反應，減輕棕櫚酸誘導的線粒體功能障礙和氧化應激，因此FGF19可能是肥胖對骨骼肌影響的潛在治療靶點[31]。

4 FGF19與糖尿病

4.1 FGF19與β細胞功能和胰島素敏感性

胰島素抵抗和胰島β細胞缺陷是糖尿病的主要致病機制，由此可引起微血管病變和心血管疾病。2型糖尿病患者的血清FGF19水平、胰島素分泌敏感指數均低于健康對照者，且兩者具有相關性，證實糖尿病患者血清FGF19水平與內源性β細胞功能密切相關，FGF19可能是β細胞功能障礙的主要保護因子[32]。FGF19還具有增加胰島素敏感性的作用[33]。FGF19在發揮急性胰島素增敏作用時需脂肪組織中的β-Klotho參與，FGF19直接作用于脂肪組織，提高整個機體對胰島素的敏感性[16]。

4.2 FGF19的降血糖作用

文獻報道，血清FGF19水平與葡萄糖代謝效能正相關，與肝臟葡萄糖生成負相關，且這種作用不依賴胰島素，FGF19水平降低可促進空腹血糖升高[34-35]。2型糖尿病患者及妊娠糖尿病婦女的血清FGF19水平均低于健康對照者[36-37]。而敲除小鼠FGFR4基因可誘導小鼠腸道內FGF15（人FGF19同源）分泌增加，進而改善胰島素抵抗和葡萄糖代謝[12]。

1型糖尿病的本質特征是胰腺β細胞破壞和胰島素缺乏。FGF19可刺激肝臟蛋白質和糖原的合成，達到降血糖的目的，且該作用與胰島素的活性無關，而是通過有絲分裂原活化蛋白激酶信號通路激活蛋白質翻譯機制并刺激糖原合成酶的活性；小鼠缺乏FGF15（人FGF19同源）則無法維持正常血糖濃度和正常餐后肝糖原含量，FGF19治療缺乏胰島素的糖尿病動物，能恢復糖原合成、降低血糖，因此FGF19激活了一個重要的生理性、非胰島素依賴性內分泌通路調節肝臟蛋白質和糖原代謝[38-39]。Perry等[40]向1型糖尿病清醒大鼠模型的側腦室注射重組FGF19后，大鼠血漿促腎上腺皮質激素和皮質酮濃度降低，肝臟葡萄糖生成量、肝臟乙酰輔酶A含量和全身脂質代謝均降低60%，證實抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，進而降低肝臟乙酰輔酶A含量是FGF19在1型糖尿病嚙齒動物中發揮急性、非胰島素依賴性降糖作用的具體機制。Wean和Smith[41]進一步研究發現，中樞副交感神經回路為FGF19的新靶點，FGF19可改變迷走神經的興奮性，產生降血糖作用。

4.3 FGF19與糖尿病并發癥

4.3.1 FGF19與糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病是糖尿病的嚴重并發癥，活性氧類產生的氧化應激在糖尿病性心肌病的發展過程中起著重要作用。研究結果發現FGF19通過刺激紅系衍生的核因子2相關因子2（Nrf2）的表達、腺苷酸活化蛋白激酶信號通路減少活性氧的產生，從而誘導抗氧化反應[42]。FGF19還可通過抑制糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β）活性和促進Nrf2-抗氧化反應元件信號的激活，減輕缺氧和復氧誘導的心肌細胞凋亡和氧化應激[43]。上述結果提示FGF19具有抗氧化和減輕缺氧導致的心肌細胞損傷作用。在糖尿病性心肌病中，線粒體脂肪酸氧化占據了葡萄糖氧化的主導地位，導致代謝紊亂。FGF19作為一種新陳代謝調節劑，通過改善糖尿病心肌細胞的能量代謝發揮保護糖尿病心肌細胞的作用，其可促進糖尿病小鼠心臟對葡萄糖的攝取并減少對脂肪的利用[44]。機制研究結果顯示，FGF19通過上調PGC-1α的表達防止糖尿病心肌功能障礙和改善線粒體功能，而小干擾RNA沉默PGC-1α的表達減弱了FGF19對線粒體功能和能量代謝效率的影響，表明FGF19能提高線粒體的能量代謝效率，進而可能增強糖尿病心臟的心肌收縮力；PGC-1α負責FGF19的激活，其可能是治療糖尿病性心肌病的一個靶點[44]。無論是否患有2型糖尿病，FGF19與穩定型冠心病患者發生不良心血管事件有關，FGF19與脂聯素、脂肪酸結合蛋白、臨床危險因素一并構成年齡-生物標志物-臨床風險因素模型，為預測主要不良心血管事件提供了最有效的方法[45]。

4.3.2 FGF19與糖尿病視網膜病變

糖尿病視網膜病變是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，90%的糖尿病患者最終將出現此并發癥，造成視力障礙，甚至失明。對糖尿病視網膜病變的研究主要集中于視網膜的脈管系統，但新近的研究結果表明，神經視網膜也參與其中。氧化應激和局部炎癥改變在視網膜病變的發病機制中發揮重要作用，但活性氧類的來源尚不清楚。Du等[46]發現糖尿病小鼠視網膜中的大部分氧化應激來自神經光感受器細胞，消除這些細胞可抑制氧化應激和炎癥變化，提示神經細胞啟動了糖尿病視網膜病變血管損傷的機制，光感受器是糖尿病小鼠視網膜產生超氧化物的主要來源，針對感光氧化應激的藥物可為糖尿病視網膜病變提供一種獨特的治療方法。在人視網膜早期發育過程中，FGF19與視覺系統同源盒2（VSX2）基因具有協同作用，可促進多能干細胞模型中神經視網膜和視網膜色素上皮的生成、分化，有可能起到調節早期視網膜發生和減輕VSX2基因失活引起的眼部缺陷的作用[47]。FGF19在體外對成年哺乳動物視網膜感光細胞具有維持其表型和存活的生理作用，可用作視網膜神經保護劑[48]。以上研究結果提示FGF19可能在糖尿病視網膜病變的發生發展過程中起保護性作用。

4.3.3 FGF19與糖尿病腎病

糖尿病腎病也是相對較常見的微血管并發癥，其患病率隨病程的延長而增加，主要表現為腎小球過濾異常、微量白蛋白尿、自噬、腎小球基底膜增厚、細胞外間質蛋白引起的纖維化和系膜細胞肥大。75%的糖尿病腎病患者為1型糖尿病[49]。這可能與1型糖尿病患者發病年齡早、病史長有關。在糖尿病腎病發病過程中，微血管功能障礙和高血糖形成惡性循環逐漸促進病程進展[50]。研究結果表明，慢性腎病患者的血清FGF19水平高于健康對照者，這可能與脂類和碳水化合物的代謝有關，血液透析和腎移植可降低慢性腎病患者的血清FGF19水平[51]。血液透析患者的血清FGF19水平比健康對照者高1.5倍[52]。但目前的研究結果尚不能表明FGF19是促進還是延緩糖尿病腎病的進程。

5 結語

FGF19在從胎兒形態發生到組織器官生長過程中均發揮著重要作用，FGF19的生物學特性為其成為新的代謝類藥物提供了可能[53]。越來越多的研究結果表明，以FGF19為基礎的藥物能有效治療血脂異常、肝脂肪變性和膽汁酸相關性肝損害，然而在嚙齒類動物和非人類靈長類動物中觀察到的抗糖尿病作用，尚未在人體研究中重現，這可能與不同物種之間FGF19/FGF15受體存在差異有關[54]。加之人體較為復雜，受多種病理狀況的影響，如肥胖和炎癥均與β-Klotho表達減少有關，這可能限制了FGF19的反應性[55]。此外FGF19表達過高也會對機體產生不利影響，有時與腫瘤性疾病有關，如2型糖尿病患者的FGF19與總膽汁酸同時升高，可能預示肝細胞性肝癌的發生[56]?？傊?，FGF19的具體作用尚待繼續深入研究，趨利避害，努力探索出預防和治療糖尿病及控制其并發癥的新策略。

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