2型糖尿病并發非酒精性脂肪肝患者的臨床特征及影響因素分析

梁玲霞，趙猛 ，姚佳麗，張梅，李樹法，李偉

1徐州醫科大學附屬醫院內分泌科，江蘇徐州221000；2青島大學附屬醫院內分泌與代謝病科，山東青島266100

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一類排除酒精因素，由肝細胞代謝異常導致的肝細胞損傷，是與多種復雜糖脂代謝紊亂有關的代謝性疾病。目前，繼發于2型糖尿?。═2DM）的NAFLD患者在臨床上尤為多見，發生率已高達49%～62%［1］。研究發現，NAFLD患者的肝細胞糖脂代謝功能明顯惡化，影響肝細胞增殖、分化，加速肝細胞向肝纖維化、肝硬化方向進展［2］，已引起了臨床高度關注。研究表明，NAFLD的發病機制與遺傳、胰島素抵抗等因素相關［3-4］。由于T2DM患者存在不同程度的胰島素抵抗，較非糖尿病患者更易并發NAFLD。因此，在臨床診療過程中，如何通過常規臨床指標判斷T2DM患者是否為NAFLD的高危人群，并進行彩超篩查，將是及早診斷NAFLD的重要任務。本文旨在通過對T2DM并發NAFLD患者的臨床指標特征及獨立危險因素分析，對臨床上診療此類患者提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年8月—2019年5月在徐州醫科大學附屬醫院內分泌科住院的T2DM患者167例，男97例、女70例，年齡13～85歲。納入標準：符合2017年版《2型糖尿病防治指南》［5］的T2DM診斷標準；NAFLD的診斷依據為既往已經存在T2DM，住院期間于我院彩超室行空腹狀態消化系彩超提示脂肪肝。排除標準：伴有臟器功能不全者；伴有惡性腫瘤者；伴有傳染性疾病或感染性疾病者；合并免疫系統性疾病者；糖尿病急性并發癥者；近期存在病毒性肝炎、藥物性肝損傷、大量飲酒史、感染等可能對肝臟造成影響者。兩組間性別、年齡差異均無統計學意義（P均＞0.05）。本研究為回顧性分析，臨床資料抽取及閱讀均獲得患者知情同意。

1.2 資料收集 ①一般資料：收集患者的性別、年齡、糖尿病病程、身高、體質量等基本信息，計算體質量指數（BMI）=體質量/身高2（kg/m2）。②實驗室檢查指標：空腹8 h以上抽取靜脈血，使用日立7600全自動生化分析儀化驗空腹血糖（FPG）、TG、TC、LDLC、HDL-C、糖化血紅蛋白（HbA1c）、ALT、AST、空腹胰島素、空腹-C肽（FCP）等生化指標，計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。HOMA-IR=1.5+FPG（mmol/L）×FCP（pmol/L）/2 800。

1.3 NAFLD檢查及診斷方法 對167例患者于空腹狀態下行腹部肝臟多普勒超聲檢查，根據彩超檢查結果有無肝細胞內脂肪蓄積診斷是否存在NAFLD。

1.4 評價指標 比較有、無合并NAFLD的T2DM患者的一般資料、實驗室檢查指標；比較不同HbA1c、TG、TC、BMI水平分層的T2DM患者NAFLD發生率；分析影響T2DM患者并發NAFLD的獨立危險因素。

1.5 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料經正態性檢驗，符合正態分布的資料均采用±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態數據均采用中位數（四分位數）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類計數資料均采用例（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以T2DM患者是否合并NAFLD為因變量，以臨床指標為自變量進行二元lo?gistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NAFLD診斷情況 根據B超結果，將納入人群分為單純T2DM患者86例、T2DM并發NAFLD患者81例。

2.2 有、無并發NAFLD的T2DM患者一般資料及實驗室檢查指標比較 T2DM并發NAFLD患者的HbA1c、TG、TC、BMI、ALT、FCP、HOMA-IR均高于單純T2DM患者，糖尿病病程小于單純T2DM患者（P均＜0.05）。有、無并發NAFLD的T2DM患者在性別、年齡、FPG、LDL-C、HDL-C、AST、空腹胰島素間的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表1、2。

表1 有、無并發NAFLD的T2DM患者一般資料及實驗室檢查指標比較［中位數（四分位數）］

表2 有、無并發NAFLD的T2DM患者實驗室檢查指標比較（-x±s）

2.3 不同BMI、TG、TC、HbA1c水平分層的T2DM患者NAFLD發生率比較

2.3.1 按照BMI水平分層 根據全部患者的BMI水平四分位數分層，BMI≤23.43 kg/m2、BMI 23.44～25.63kg/m2、BMI25.64～27.74kg/m2、BMI＞27.75 kg/m2的T2DM患者中，NAFLD的發生率分別為 23.8%（10/42）、34.9%（15/43）、53.7%（22/41）、85.4%（35/41），經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=36.144，P＜0.000 1）。

2.3.2 按照TG水平分層 根據高脂血癥的診斷標準分層，在TG≤1.7 mmol/L、TG＞1.7 mmol/L的T2DM患者中NAFLD的發生率分別為23.0%（23/84）、58.0%（58/83），經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=30.188，P＜0.000 1）。

2.3.3 按照TC水平分層 根據高脂血癥診斷標準分層，在TC≤5.7 mmol/L、TC＞5.7 mmol/L的T2DM患者中NAFLD的發生率分別為45.0%（58/129）、39.5%（15/38），經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.359，P=0.549）。

2.3.4 按照HbA1c水平分層 根據全部患者的HbA1c水平中位數分層，HbA1c≤8.9% 和 HbA1c＞9.0%的T2DM患者中NAFLD的發生率分別為40.0%（34/85）、57.3%（47/82），經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=5.011，P＜0.05）。

2.4 T2DM患者發生NAFLD的危險因素分析 二元logistic回歸分析結果顯示，FCP（OR=0.737，P=0.009）、BMI（OR=0.786，P=0.003）、HbA1c（OR=0.996，P＜0.001）是導致T2DM患者發生NAFLD的獨立危險因素。見表3。

表3 T2DM患者發生NAFLD的危險因素分析

3 討論

隨著快餐食品的泛濫和生活節奏的加快，T2DM的發病率逐年增加，各種并發癥的出現可影響T2DM患者的生活質量與生存時間。除最常見的急、慢性并發癥外，NAFLD在T2DM患者中的發病率越來越高，據報道，NAFLD在健康人群中的患病率約25%，而在肥胖和T2DM人群中的發病率高達70%～80%［1］。由于早期脂肪肝是可逆性肝損傷，及早發現并積極治療可預防其持續進展。

T2DM與NAFLD之間存在復雜的病理、生理聯系。一方面，T2DM患者體內長期血糖水平升高會引起肝細胞對血糖的代謝增強，影響了體內的脂質代謝，使脂肪非正常蓄積于肝細胞內，影響肝細胞正常代謝、增殖，導致肝功能異常［6-8］。同時，NAFLD患者體內生長激素、糖皮質激素、胰高血糖素等分泌紊亂，也會引起循環內血糖升高，促進了T2DM的形成［9］。本研究結果發現，T2DM并發NAFLD患者的HbA1c、TG、TC均明顯高于單純T2DM患者，這使高血糖與肝細胞損害通過作用于胰島β細胞形成惡性循環，使兩者的發生、發展相互影響。實驗表明，高糖狀態及時糾正后，可以改善其對胰島β細胞的抑制作用［10］。因此，在臨床治療上對于此類患者在進行降糖、保肝治療同時，盡早使用胰島素短期強化治療降血糖，減輕持續高糖對胰島β細胞的損害，打破惡性循環，也盡可能恢復胰島細胞的殘存功能。

本研究發現，T2DM并發NAFLD患者的糖尿病病程小于單純T2DM患者，此結論與楊晶晶等［11］的T2DM合并NAFLD患者較單純糖尿病患者病程更短的結論相符。這表明對于T2DM的早期患者更易出現NAFLD，可能是因為肝臟在短時間內無法處理高糖血癥引起的脂質代謝紊亂，從而造成脂肪蓄積于肝細胞內，還可能與T2DM患者后期治療過程中使用降脂、保肝治療使脂肪肝現象逆轉有關。因此，在臨床診療過程中，對于確診T2DM的早期患者更應該及早明確有無合并NAFLD，并進行積極干預，預防NAFLD進一步進展，防止造成不可逆損傷。

本研究中，對BMI水平進行分層分析后發現，與 BMI＜23.43 kg/m2的 T2DM 患者相比較，BMI＞23.43 kg/m2的T2DM患者并發NAFLD的發病率明顯升高，考慮與肥胖患者體內脂肪細胞因子分泌游離脂肪酸、瘦素等物質導致抑制因子-1及脂聯素調節紊亂，引起脂肪儲存、消耗障礙［12］有關。且在logistic回歸分析中發現，BMI是并發NAFLD的獨立危險因素。并有研究表明，BMI聯合腰圍可以預測NFALD的發生［13］。因此，在診療過程中，要重視BMI對疾病發展帶來的影響，并積極通過飲食、運動減低體質量。在對TG水平進行分層分析后發現，高脂血癥的T2DM患者更易出現NAFLD?？紤]出現這種現象的原因為，體內肝臟可將體內葡萄糖以肝糖原、肌糖原的形式儲存，過多的糖會轉化為脂肪以及加速磷酸戊糖循環維持體內血糖的穩定。對于T2DM患者而言，本身存在胰島β細胞功能減弱，分泌的胰島素不能代償性降低體內升高的血糖，長期的高糖血癥會導致肝細胞對糖的代謝增強，引起體內脂質代謝紊亂，使過量脂肪非正常蓄積于肝細胞內。尤其是存在高脂血癥的T2DM患者，加速了脂肪在肝細胞內的蓄積，加快脂肪肝的形成，嚴重時可以影響肝細胞代謝、增殖，加速肝細胞的損傷。

臨床上常用HbA1c表示近2～3個月內的平均血糖水平，HbA1c升高意味著近期血糖控制欠佳。本研究發現，HbA1c＞8.9%的T2DM患者更易并發NAFLD，且是NAFLD發病的獨立危險因素。除了上述高糖血癥影響肝細胞代謝的原因外，還與血糖長期得不到控制、影響胰島β細胞功能有關。體內持續高濃度血糖會對胰島β細胞產生的“糖毒性”，降低胰島β細胞的生產效率，嚴重時可使之減少70%［6］。繼而升高的血糖進一步通過影響脂質代謝造成脂肪肝。因此，在臨床診療中，應對血脂、BMI異常的T2DM患者加大脂肪肝的篩查力度，注意監測其BMI，必要時建議謹慎選用二甲雙胍、西布曲明、奧利司他等藥物進行二級干預，通過控制體質量、減少腰圍的方式降低其發病風險［14］。

本研究通過二元logistic回歸分析后發現，除了BMI、HbA1c對NAFLD的發生存在影響外，FCP也是其獨立危險因素。FCP與胰島素等摩爾量分泌，可用來表示胰島β細胞的功能。當T2DM患者并發NAFLD時，患者體內代償性分泌過量胰島素，來降低肝臟糖代謝異常導致的血糖升高。當體內胰島素濃度升高時可抑制線粒體-β氧化，增強肝臟合成TG的能力，也會增加體內的脂肪分解，使大量游離脂肪酸儲存在肝細胞內［15］。同時，脂蛋白脂肪酶活性降低減弱了對TG的清除率［16］，隨著糖尿病病程的進展，脂肪將大量儲存于肝細胞內導致脂肪肝，嚴重時表現為肝功能異常，臨床中多表現為ALT升高。

綜上所述，T2DM與NAFLD的發病機制可以相互影響，兩者互為危險因素可導致病情持續進展。由于T2DM合并NAFLD患者出現視網膜病變、慢性腎病的概率高于單純T2DM者［17］，還會增加腦血管病及周圍神經病變的發生［18］。因此，我們應該注重對此疾病的防控與治療，對于T2DM早期的患者嚴格監測血糖、血脂、BMI水平。對于已經并發NAFLD的T2DM患者要通過改變生活方式和減重治療NAFLD［19］，避免NAFLD帶來的其他并發癥，改善患者預后，提高患者生存率。