(2R,3R)-1,4-二甲氧基-1,1,4,4-四苯基-2,3-丁二醇合成方法研究進展

胡曉允，單自興

1中南民族大學化學與材料科學學院，武漢 430074

2武漢大學化學與分子科學學院，武漢 430072

(2R,3R)-1,4-二甲氧基-1,1,4,4-四苯基-2,3-丁二醇(1)是天然酒石酸衍生的一種 C2-對稱的位阻型手性二醇，在有機合成中有著廣泛的應用。(2R,3R)-1作為手性助劑在硼酸手性化學中的研究最為深入，如作為手性硼酸的保護基團用于不對稱環丙烷化、環氧化、3,3-Sigmatropic重排和羰基的烯丙基化反應。2012年，Pietruszka等[1]就(2R,3R)-1的制備和應用專門撰寫了一篇綜述。

盡管(2R,3R)-1已經發展為一類應用廣泛的手性二醇，但其制備方法仍停留在30年前的合成方案，關于它的合成研究報道較少。最早報道(2R,3R)-1的合成方案是從天然酒石酸酸酯出發，經5步反應制得，其關鍵步驟是光學純酒石酸酯仲羥基的保護及去保護和叔羥基的甲基化程序：仲羥基的去保護涉及到2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)氧化和LiAlH4還原程序，而叔羥基的甲基化則需要利用NaH/MeI等試劑[2]。2009年開始，本課題組對(2R,3R)-1,1,4,4-四取代丁四醇的制備及區域選擇性轉變化學進行了持續的研究，基于(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇(2)的區域選擇性 2,3-螺硼化反應(硼化學保護)和 2,3-亞硫酸酯化反應(環亞硫酸酯保護)，相繼發展了兩種方案制備(2R,3R)-1。前者避免了DDQ-LiAlH4氧化-還原去保護程序，但仍采用NaH/MeI體系進行甲基化，且利用HF進行水解脫硼，在制備成本和環境保護方面存在一些問題。環亞硫酸酯保護方案利用常規試劑甲醇引入甲氧基，避免了NaH/MeI試劑的使用；另一方面利用無機堿液進行去保護，取代了DDQ-LiAlH4氧化-還原去保護程序。相對于原合成方案，本課題組發展的合成方案縮短了合成路線，降低了制備成本，具有高效、便捷、綠色化程度較高的優勢。本文主要對(2R,3R)-1合成方法的研究進展進行概述。

1 縮醛保護法制備(2R,3R)-1

1.1 Nakayama合成路線

(2R,3R)-1的合成路線最初是由Nakayama和Rainier[2]在1990年提出來。如圖1所示，天然酒石酸甲酯與對甲氧基苯甲醛的縮醛化合物在對甲苯磺酸催化下發生醇置換，生成的縮醛將酒石酸酯2,3-位仲羥基保護起來，繼而與苯基格氏試劑反應，對酯基進行烴基化生成手性二醇。接下來，利用NaH/MeI對新生成的兩個叔羥基進行醚化。最后，用DDQ進行氧化，得到羥基酯，再用LiAlH4還原將兩個仲羥基游離出來，通過5步反應以37%的總收率得到(2R,3R)-1。

圖1 Nakayama合成路線[2]

縮醛在酸性條件下易水解得到相應的醛和醇。但 Nakayama合成方案中，形成的縮醛穩定性較好，且酸性條件下，新生成的甲氧基易被水解。所以采用DDQ-LiAlH4進行氧化-還原將2,3-位仲羥基游離出來。這無疑增加了制備(2R,3R)-1的成本和合成操作的繁瑣，尤其 LiAlH4的使用需要無水操作，大量使用具有一定的危險性。

1.2 Nakayama合成路線的改進

2008年，Pietruszka研究組[3]對該合成方案進行了改進。如圖2所示，采用便宜的無機鹽溴酸鈉和連二亞硫酸鈉代替DDQ對縮醛進行氧化，但仍需用LiAlH4進行還原，其他步驟和Nakayama方案一致。出乎意料的是，該合成方案中，利用苯基格氏試劑對酯基進行烴基化時，Pietruszka采用甲基四氫呋喃代替乙醚做溶劑，產率由75%提高到98%，反應總收率提高到48%。

圖2 Pietruszka研究組合成路線[3]

2 (2R,3R)-2的區域選擇性轉變制備(2R,3R)-1

(2R,3R)-2 是 TADDOL (α,α,α’,α’-tetraaryl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4,5-dimethanol)母體化合物，盡管TADDOL是一種通用的手性二醇，在不對稱合成中應用廣泛[4,5]，但關于其母體化合物(2R,3R)-2的研究卻很少。2010年，本課題組嘗試通過硼化學方法將酒石酸酯的仲羥基保護起來，如圖3所示，最初設計合成路線Route A：通過苯基硼酸將酒石酸二乙酯2,3-仲羥基保護起來，繼而與苯基格氏試劑反應，再水解脫去硼保護基得到(2R,3R)-2?？紤]到苯基硼酸一般通過硼酸酯與苯基格氏試劑制備，其成本相對比較高昂，又設計合成路線Route B：硼酸三丁酯代替苯基硼酸對酒石酸酯的仲羥基進行保護。這兩種方案制備(2R,3R)-2的產率基本相當，但第二條路線無疑成本要低廉些。上面兩條合成路線相對于傳統的縮醛保護和去保護方法成本低廉、操作方便，但還需要保護和去保護程序，且浪費了硼試劑。為了進一步簡化實驗步驟，提高原子經濟性，我們設計合成路線Route C：苯基格氏試劑直接與酒石酸二乙酯“一鍋”反應制備(2R,3R)-2。盡管該合成方案浪費了格氏試劑，但縮短了反應的操作程序，這三條合成路線以基本相當的產率得到目標化合物。因此，我們選定酒石酸酯與格氏試劑“一鍋”法合成了一系列(2R,3R)-1,1,4,4-四取代丁四醇[6]。

圖3 (2R,3R)-2的合成路線[6]

2.1 (2R,3R)-2硼化學保護法合成(2R,3R)-1

(2R,3R)-2有兩個仲羥基和兩個叔羥基，叔羥基所連碳原子上有苯基取代基，空間位阻和電子性質決定仲羥基和叔羥基應具有不同的反應行為。我們設想利用仲羥基和叔羥基反應活性的差異及苯基取代基的空間位阻對其實現選擇性衍生化，避開縮醛保護和去保護的繁瑣步驟。經過探索，我們發現(2R,3R)-2與不同的硼試劑反應時，會表現出不同的區域選擇性。如圖4所示，(2R,3R)-2與烴基硼酸反應時，會發生高度區域選擇性 1,3-環硼化反應，生成手性雙環[4.4.0]二硼酸酯(3)[7]；但在堿性條件下，與硼酸則發生高度區域選擇性2,3-螺硼化反應生成手性螺硼酸鹽(4)[8]。

圖4 (2R,3R)-2與硼試劑的區域選擇性衍生化[7,8]

手性螺硼酸鹽4性質很穩定，且容易制備，通過一個硼原子將兩分子(2R,3R)-2的仲羥基選擇性地保護起來。利用這一特性，我們設計如下合成路線制備(2R,3R)-1。如圖5所示，天然酒石酸二乙酯與苯基格氏試劑“一鍋”反應制得(2R,3R)-2，在強堿KOH溶液存在下，(2R,3R)-2與硼酸發生高度區域選擇性 2,3-螺硼化反應，近乎定量地得到手性螺硼酸鉀鹽 4。接下來，通過傳統的 NaH/MeI甲基化程序對手性螺硼酸鹽4的叔羥基進行醚化，最后用HF的甲醇溶液進行去保護，將兩個仲羥基游離出來，高效地制得(2R,3R)-1。該合成方案用廉價的硼酸和無機酸堿取代了DDQ和LiAlH4等試劑，簡化了合成方案，將報道的5步合成反應優化至4步，反應總收率達到45%[8]。

圖5 硼化學保護法合成路線[8]

盡管該合成方案提高了原子利用率，簡化了合成方案，但仍然存在以下兩點不足：1) 1,4-位甲氧基的引入采用傳統的醚化試劑MeI/NaH，制備成本仍然較高，工業生產一般用硫酸二甲酯做甲基化試劑，但硫酸二甲酯和MeI均為毒性較大的試劑；2) 反應最后切斷B―O鍵需要使用HF。HF不僅毒性較大，還具有極強的腐蝕性，能強烈地腐蝕金屬、玻璃和含硅的物體，一般需要在塑料容器中開展實驗。所以從綠色化學的角度審視該合成方案，仍有繼續優化的空間。

2.2 (2R,3R)-2環亞硫酸酯保護法合成(2R,3R)-1

我們在考查(2R,3R)-2的反應化學時，發現在一定條件下，其能與氯化亞砜發生高度區域選擇性2,3-環亞硫酸酯化反應，生成雙羥基環亞硫酸酯(4R,5R)-5，游離的叔羥基與氯化亞砜進一步反應可以被氯代，得到二氯代環亞硫酸酯(4R,5R)-6。研究發現，控制氯化亞砜的用量，也可以實現(2R,3R)-2與氯化亞砜一步反應直接制得(4R,5R)-6 (圖6)[9]。

圖6 (2R,3R)-2與氯化亞砜的區域選擇性環亞硫酸酯化反應[9]

我們知道，鹵代烴在有機合成中是關鍵的合成中間體，親核取代反應是其典型的化學性質之一，C―Cl極性鍵易于被各種親核試劑進攻，引入相應的官能團。我們設想利用甲醇作為親核試劑與二氯代環亞硫酸酯(4R,5R)-6反應，引入甲氧基，從而避開羥基的甲基化程序?；谶@一設想，設計了如下合成方案，如圖7所示，天然酒石酸酯二乙酯經過烴基化反應制得(2R,3R)-2，與氯化亞砜發生高度區域選擇性2,3-環亞硫酸酯化反應生成(4R,5R)-6，與甲醇發生親核取代反應引入甲氧基，形成雙甲氧基環亞硫酸酯(4R,5R)-7，用堿液處理脫去亞硫?；?，經4步反應，以45%的總收率制得(2R,3R)-1[9]。

圖7 環亞硫酸酯保護法合成路線[9]

該合成方案利用亞硫?；鶎崿F對酒石酸酯仲羥基的保護，而其去保護通過常規堿液即可實現，相對于縮醛和螺硼酸鹽的去保護方法，該方法高效便捷，易于大規模制備；另一方面，利用甲醇與鹵代烴的親核取代反應引入甲氧基，避開了通過MeI/NaH對羥基醚化的方案，不僅大大降低了制備成本，簡化了實驗操作步驟，而且避免了毒性較大的甲基化試劑的使用，提高了該合成方案的綠色化程度。

旋光測定揭示在通過(2R,3R)-2的區域選擇性2,3-環亞硫酸酯化制備(2R,3R)-1過程中，即使用強堿氫氧化鈉溶液處理，手性中心也未發生消旋化。由此推測在環亞硫酸酯水解過程中，斷鍵反應未涉及到手性中心?；谠搶嶒灲Y果，提出環亞硫酸酯(4R,5R)-7水解機理如圖8所示：OH?首先進攻環亞硫酸酯的硫原子，而非手性碳原子。亞硫?；鶖噫I，接下來S－O鍵斷裂，新生成的O?奪取水中的H質子形成羥基，OH?繼續進攻硫原子，再斷去另一個S－O鍵，從而游離出兩個仲羥基[9]。

圖8 環亞硫酸酯(4R,5R)-7可能的水解機理[9]

3 結語

(2R,3R)-1合成方法的不斷優化，是從綠色化學的角度去審視傳統的合成方案，通過高度區域選擇性控制，發展出高效、便捷、綠色化程度較高的合成方案。以綠色化學理念審視已有的合成方案，開發具有高度選擇性，包括化學選擇性、區域選擇性及立體選擇性的合成路線，提高合成方案的原子經濟性，這在有機合成化學中仍極具發展空間。