囊性胰腺神經內分泌腫瘤的臨床病理特征及預后分析

李國瑞 邱法波 周斌 楊丹丹 曲騰飛 查立超 何向陽 郭錦輝

1青島大學附屬醫院肝膽胰外科，青島 266003；2青島大學附屬醫院病理科，青島 266003；3淄博市中心醫院肝膽外科，淄博 255036

【提要】 回顧性分析72例行手術治療的胰腺神經內分泌腫瘤(pNETs)患者的臨床資料，其中囊性pNETs 11例，實性pNETs 61例，比較分析兩組患者術前、術后的相關臨床資料和病理學特征。與實性pNETs組比較，囊性pNETs多為無功能性pNETs，腫瘤多位于胰尾，體積更大，Ki-67值更低，且較少出現胰周侵犯，神經細胞黏附分子(CD56)陽性率低，差異均有統計學意義(P值均<0.05)。囊性pNETs預后優于實性pNETs。

胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs)來源于胰腺導管和腺泡細胞的多能干細胞[1]，在胰腺腫瘤中占1%～2%，是所有胰腺腫瘤中第二常見的類型[2]，根據是否伴隨相應的內分泌癥狀可分為功能性和無功能性兩類。pNETs多表現為實性病變，囊性pNETs較為少見[3]。囊性pNETs在1940年由Thigpen等首次報道[4]，臨床罕見，通常為無功能性[5]，無特異性的臨床表現，術前診斷困難。囊性pNETs的形成機制尚不清楚，目前認為可能與腫瘤壞死或出血有關[6-9]。國內罕見對囊性pNETs患者臨床資料和病理學特征做相關研究，故本研究分析總結單中心的囊性pNETs與實性pNETs的臨床資料和病理學特征，以期提高對囊性pNETs的認識。

一、資料與方法

1．病例資料：收集2000年1月至2019年7月間青島大學附屬醫院系統數據庫中72例行胰腺手術治療并經病理確診的pNETs患者的臨床資料，所有患者均無其他惡性腫瘤病史且未合并嚴重的器官功能障礙。根據影像學和病理學檢查結果將患者分為囊性pNETs組(11例)和實性pNETs組(61例)。本研究經醫院倫理委員會批準(批件號QYFYWZLL25957)。

2．觀察指標：記錄患者性別、年齡、術前癥狀，是否功能性pNETs及功能性pNETs類型，是否合并多發性內分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia, MEN)-1型，影像學檢查結果，術前診斷，術中所見，手術方式，術后并發癥發生情況，病理學檢查結果及TNM分期。采用電話回訪進行隨訪，以確診時間為隨訪起始時間，隨訪結束時間為2019年12月31日?？偵嫫谥讣膊〈_診日期至死亡日或隨訪結束日，無病生存期指從疾病得以控制消失至疾病復發或由于疾病進展導致患者死亡日。

二、結果

1．囊性pNETs患者的一般情況：72例患者中11例(15.3%)為囊性pNETs，其中女性6例，男性5例，中位年齡56歲。6例(54.5%)因出現臨床癥狀就診，均有腹痛表現，其中1例伴腹脹，1例伴惡心嘔吐，嘔吐物為胃內容物。僅1例伴有糖尿病、膽石癥，為功能性pNETs，結合病史及相關檢查診斷為生長抑素瘤伴MEN-1。CT或MRI增強檢查示病灶位于胰頸部2例，胰體部2例，胰尾部6例，1例有2個病灶，分別位于胰體和胰尾部；腫瘤長徑為(32.82±15.49)mm(圖1)，增強后7例病灶周邊明顯強化。影像學診斷為囊腺瘤7例，腹膜后腫瘤1例，胰腺囊腫1例，胰腺占位性病變2例。

2．囊性pNETs患者的手術情況和病理特征：11例患者中4例行胰體尾聯合脾切除術，1例行胰十二指腸切除術，4例行胰腺腫瘤剜除術，1例行胰腺中段切除術，1例行保留脾臟的胰體尾切除術。其中5例為傳統剖腹手術，6例行腹腔鏡手術，均為R0切除。病理學檢查示腫瘤長徑為(34.36±11.68)mm；所有腫瘤均為高分化，其中3例為G1，8例為G2；1例腫瘤侵犯胰周和神經，均無淋巴結和肝轉移、微血管或淋巴管侵犯；1例瘤體出血，均未見腫瘤壞死；核分裂象1～3個/100倍視野；TNM分期Ⅰ期2例、ⅡA期6例、ⅡB期2例、ⅢA期1例。免疫組織化學染色示Syn陽性率100%，CgA陽性率81.8%，NSE陽性率90.9%，CD56陽性率36.4%(圖2)。

圖1 囊性胰腺神經內分泌腫瘤CT平掃見胰尾部類圓形軟組織腫塊影(↑)，邊界較清楚(1A) ；增強CT見胰尾部囊性低密度影(↑)，病灶壁局部強化(1B) ；增強MRI見胰尾部類圓形稍長T1的囊實性團塊病灶(↑)，邊界欠清楚，實性部分輕度強化(1C) 圖2 囊性胰腺神經內分泌腫瘤病理學檢查見腫瘤病理改變(2A，HE染色 ×20)；Syn(2B)、CgA(2C)表達陽性(免疫組織化學染色 ×20)

3．囊性pNETs組與實性pNETs組相關指標的比較：囊性pNETs組患者的術前癥狀，合并MEN-1，手術方式及手術途徑，是否R0切除，G分級，腫瘤壞死或出血，微血管或淋巴管侵犯、神經侵犯，淋巴結轉移、肝轉移，核分裂象，Syn、CgA及NSE陽性率，TNM分期，總生存期及無病生存期與實性pNETs組患者的差異均無統計學意義。與實性pNETs組比較，囊性pNETs多為無功能性，腫瘤多位于胰尾，體積較大，胰周侵犯較少，Ki-67指標較低，CD56陽性率較低，差異均有統計學意義(P值均<0.05，表1)。囊性pNETs患者的總生存期為45(14～101)個月，無病生存期為45(14～101)個月，1、3、5年生存率分別為100%、100%、80.0%，1、3、5年無病生存率均為100%；實性pNETs患者總生存期為45(9～62)個月，無病生存期為29(9～62)個月，1、3、5年生存率分別為100%、94.2%、67.6%，1、3、5年無病生存率分別為100%、96.4%、86.5%(圖3)。

表1 囊性pNETs組與實性pNETs組相關指標的比較

圖3 囊性胰腺神經內分泌腫瘤和實性胰腺神經內分泌腫瘤患者的總生存期(3A)及無病生存期(3B)的生存曲線

討論囊性pNETs臨床罕見，在所有行手術治療的pNETs中占10%～17%[10]，其臨床病理特征和生物學行為尚不明確且存在爭議。目前關于囊性pNETs的形成機制有兩個主要的假設，部分學者認為pNETs的纖維囊剝奪了病變的血液供應，并通過壞死導致囊性變性，也有學者認為pNETs血供豐富，可能會發生病變內出血，引起囊性變性[6-9]。本研究未發現囊性pNETs中出現壞死，僅有1例腫瘤出血。Singhi等[4]證明囊性pNETs不可能出現壞死。本研究未發現囊性成分與腫瘤壞死、出血之間存在明確的關系，與部分研究的發現一致[4,11-12]。關于囊性pNETs形成的確切機制還未明確，仍有待進一步研究證實。

實性pNETs多為功能性pNETs，表現出相應的內分泌癥狀，如胰島素瘤表現出低血糖對中樞神經系統的影響和引起兒茶酚胺過度釋放癥狀，而囊性pNETs多為無功能性，無特異性臨床表現，最常見的癥狀為腹痛。本研究6例出現臨床癥狀的囊性pNETs患者均有腹痛表現，部分患者伴有腹脹、惡心、嘔吐等，可能與腫瘤壓迫鄰近組織有關。囊性pNETs在CT或MRI上腫瘤的強化方式不典型且病灶多以囊性成分為主，多具有高血管周邊強化的特點，僅僅依靠其非特異性的臨床表現以及CT或MRI難以將囊性pNETs與其他常見的胰腺病變區分開來，且部分臨床醫師缺乏對該病的認識，導致術前難以明確診斷，易被誤診為胰腺惡性腫瘤、實性假乳頭狀瘤、囊腺瘤、腹膜后腫瘤或潴留囊腫等[13]。本研究中11例囊性pNETs術前均未得到準確診斷，7例被診斷為胰腺囊腺瘤，1例被診斷為腹膜后腫瘤，1例被診斷為胰腺囊腫，2例被診斷為胰腺占位性病變，誤診率較高。有研究表明，EUS診斷pNETs的靈敏度為82.0%，特異度為92.0%[14]，對于胰頭部病灶和小病灶靈敏度高[1]，EUS和超聲內鏡引導下細針穿刺活檢(EUS-FNA)在鑒別診斷囊性pNETs中可以發揮重要作用[15-16]。而EUS的局限性在于其對胰尾部的可視性較為有限，可能會降低胰尾腫瘤的敏感性[17]。本研究中所有囊性pNETs患者均未行EUS，而61例實性pNETs患者中有4例術前實施EUS且未發生誤診，因此根據臨床表現以及CT或MRI難以明確診斷且不能排除本病的患者，應考慮行EUS進一步明確診斷。免疫組織化學指標Syn、CgA、NSE的表達在囊性pNETs與實性pNETs患者中差異無統計學意義，而囊性pNETs患者CD56陽性率明顯低于實性pNETs，可有助于術前行EUS-FNA的pNETs患者鑒別囊實性。

手術是pNETs的主要治療手段，根治性手術切除是pNETs患者能夠獲得長期生存的唯一選擇[18]。主要術式包括腫瘤剜除術、胰體尾切除術、胰十二指腸切除術、節段性胰腺切除術、原發灶和肝轉移灶同期或分期切除等[19]，術后常見并發癥包括胰瘺、切口愈合不良、出血、術后胰腺炎[20]。Paiella等[5]的研究顯示囊性pNETs多位于胰尾，實性pNETs則多位于胰頭。腫瘤位于胰腺不同部位對二者手術方式的選擇產生影響。本研究中囊性pNETs多位于胰尾，但對二者手術方式及術后并發癥進行比較發現差異無統計學意義。Canellas等[21]認為囊性pNETs在研究中多位于胰體或胰尾可能歸因于選擇偏倚，由于胰頭切除或胰腺近端腫瘤切除死亡率遠高于胰腺遠端手術，外科醫師更傾向于觀察胰頭部的囊性病變而非對其進行手術治療。根據現有的共識指南，那些沒有令人擔憂的影像學特征的囊性病變若長徑<3 cm通常不太可能是惡性的，因此對于腫瘤長徑<3 cm的囊性pNETs，建議進行密切隨訪觀察而非立刻手術治療[22-24]。有研究表明生長抑素受體顯像( somatostatin receptor scintigraphy，SRS)和生長抑素類似物可能對診斷和治療囊性pNETs更有用，生長抑素受體(somatostatin receptor，SSTR)介導的放射性核素治療可能更適用于囊性pNETs[25]，本研究中尚無囊性pNETs患者接受該治療方法，其臨床療效仍需進一步研究。

腫瘤大小被認為是評估pNETs的生物學行為和復發風險的關鍵因素，長徑>2.0 cm的腫瘤更具侵襲性[26]。本研究發現囊性pNETs比實性pNETs體積更大，但G分級、淋巴結轉移、微血管或淋巴管侵犯、神經侵犯、肝轉移情況、總生存期以及無病生存期二者之間差異無統計學意義，且囊性pNETsKi-67增殖指數更低、胰周侵犯更為少見，提示囊性pNETs預后可能更好。

同時或先后有兩個以上的內分泌腺由于增生、腺瘤或腺癌而引起多種內分泌腺功能亢進稱為多發性內分泌腫瘤(multiple endocrine neoplasm，MEN)，累及的腺體因不同的組合可以分為MEN-1型和MEN-2型。Ligneau等[24]首次報道了囊性pNETs與MEN-1的關聯，但二者之間是否存在聯系目前仍有爭議[4-5,10,25,27]。本研究發現1例囊性pNETs合并MEN-1，未發現實性pNETs合并MEN-1。對于囊性pNETs的患者，應該在術前考慮MEN-1的可能。

本研究對囊性pNETs與實性pNETs進行對比，有利于提高臨床醫師對囊性pNETs的認識，對囊性pNETs的診治具有一定的參考價值。結果表明，囊性pNETs臨床罕見，好發于胰尾，多為無功能性pNETs，與實性pNETs相比體積較大，預后優于實性pNETs。本研究存在一定的局限性，病例數少，可能存在選擇偏倚。同時本研究隨訪時間尚短且刪失數據較多，未能得出囊性pNETs與實性pNETs患者的中位生存期、10年生存率及無病生存率等指標，總生存期及無病生存期仍需進一步隨訪。

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