妊娠期肝內膽汁淤積癥產婦產前總膽汁酸水平、胎兒頭圍與產后母嬰結局的相關性研究

黃方，張輝，馮小月

上海市松江區婦幼保健院婦產科，上海 201600

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ΙCP)是一種表現為妊娠中晚期皮膚瘙癢和血清膽汁酸升高的疾病?？梢l早產、胎兒窒息等，其發生率為0.1%～2%[1-2]。一項瑞典的薈萃分析結果顯示，當ΙCP孕婦血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)濃度達到及超過40μmol/L時，更易產生自發性早產、胎糞污染羊水和胎兒窒息等并發癥[3]。針對英國的隊列研究顯示，ΙCP患者宮內胎兒死亡與血清TBA濃度過高有關[4]。然而，沒有任何研究足以評估ΙCP相關的胎兒死亡率是否高于某些TBA閾值，而臨床指南在很大程度上依賴于專家共識來確定受影響婦女的最佳治療方案[5-6]。臨床醫生經常建議在妊娠36～40周時從醫源性分娩的管理入手，加強對此類產婦的管理，以降低胎兒死亡風險，盡管這種方法缺乏實質性依據。因此，需要進一步研究ΙCP與正常和異常母嬰結局的關系，以期明確母嬰結局的預測因素。對胎兒頭圍預測產后母嬰結局尚未形成成熟的理論，雖然可見類似文獻[7]，但樣本量較少且研究角度也不盡相同。本研究通過檢測ΙCP孕婦產前TBA、胎兒頭圍，旨在探討其在臨床中對ΙCP孕婦母嬰結局的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1～12月在上海市松江區婦幼保健院婦產科正規產檢并分娩的120例單胎ΙCP產婦作為觀察組，主要接受熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等藥物治療；以同期120例正常單胎妊娠產婦作為對照組。有關孕產婦人口統計學(如孕產婦年齡、孕次、產次)、病史、生化參數(如谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、膽紅素等)、妊娠結局(如出生體質量、分娩方式、Apgar評分、羊水污染)等資料從所有ΙCP產婦的醫院記錄中檢索出來。所有妊娠并發嚴重的先天性畸形，包括染色體異常和/或多發性先天畸形，以及所有雙胞胎妊娠都被排除在研究之外。兩組孕婦的年齡、孕次、產次比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究獲得上海市松江區婦幼保健院倫理委員會和機構審查委員會批準，所有產婦或家屬簽署知情同意書。

表1 兩組孕婦的一般資料比較(±s)

表1 兩組孕婦的一般資料比較(±s)

組別觀察組對照組t值P值例數120 120年齡(歲)24.56±3.78 24.56±3.85 4.328 0.673孕次1.59±0.64 1.59±0.60 3.652 0.877產次1.16±0.48 1.16±0.35 5.124 0.892

1.2 方法

1.2.1 ΙCP診斷標準[8]孕婦產檢時，孕前無肝臟、膽道等急慢性病史。妊娠中、晚期出現軀干、四肢皮膚瘙癢，瘙癢程度各有不同，夜間加重，嚴重者甚至引起失眠。瘙癢大多在分娩后1～2 d緩解，少數在2 d以上。少部分患者出現瘙癢后2～4周內出現黃疸，且黃疸程度較輕，并且在產后2周內逐漸消失。血清TBA升高，可伴谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶輕至中度升高，診斷時測量TBA水平，平均每例患者測量2～3次，當TBA水平≥10 mmol/L時診斷為ΙCP。排除糖尿病、感染、皮膚疾病以及其他妊娠并發癥患者。根據病情嚴重程度將120例ΙCP產婦分為輕度組(TBA水平為10～39μmol/L，68例)、重度組(TBA水平為40～99μmol/L，44例)、極重度組(TBA水平為≥100μmol/L，8例)。

1.2.2 ΙCP產婦產前及分娩時TBA檢測 使用羅氏Cobas c501分析儀，使用酶循環法測定血清中TBA水平。目前在我國沒有這方面的測量國標。本研究中使用整個妊娠期間的最高測量值和分娩前的值進行分析。

1.2.3 ΙCP產婦胎兒頭圍檢測 孕婦平臥位進行常規超聲檢查胎兒頭圍指標，超聲測量頭圍(HC)，采用目前國內外通用的方法。超聲探頭橫切胎頭，顯示胎頭呈橢圓形環狀強回聲，清晰顯示出腦中線及兩側對稱的丘腦回聲。凍結圖像后用軌跡球沿顱骨環外緣直接描記。超聲結果如圖1所示。

圖1 胎兒頭圍超聲檢測圖像

1.2.4 母嬰結局觀察指標 母嬰結局分析指標包括分娩方式、羊水胎糞污染、自發性和誘導性早產(定義為＜37周的分娩)、產后出血(定義為＞1 000 mL)、體質量小于胎齡(定義為出生體質量＜10%標準體質量)、窒息[定義為Apgar評分低(5 min以后＜7分)]，以及圍產期死亡(妊娠28周至分娩后7 d)。

1.3 統計學方法 本研究中數據全部采用SPSS20.0統計分析軟件(美國ΙBM公司)處理；Microsoft excel用于生成圖形、表格等。符合正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用中位數(四分位數間距)[M(P25，P75)]表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(有差異時以Nemenyi法進行兩兩比較)。采用Spearman秩檢驗分析母體和胎兒TBA水平間的相關性；采用Logistic回歸分析不良母嬰結局預測因素，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ΙCP產婦產前人口基線資料 ΙCP不同嚴重程度產婦的孕齡、吸煙、ΙCP病史、肝膽病史、乳酸脫氫酶水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，但在使用藥物比例及TBA、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素水平方面比較差異均有統計學意義(P＜0.05)；其中極重度組和重度組產婦使用藥物比例及TBA、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素水平明顯高于輕度組產婦，而極重度組產婦又明顯高于重度組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 ICP產婦人口基線資料[M(P25，P75)，例(%)]

2.2 觀察組和對照組母嬰結局比較 四組產婦在分娩孕齡、胎兒性別、Apgar評分、低體質量新生兒、窒息、中等護理、重癥監護方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，而在新生兒體質量、分娩誘因、分娩方式、早產、胎糞污染、產后出血、圍產期死亡方面比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。其中，與對照組比較，極重度組產婦的新生兒體質量較輕，選擇性剖腹產、早產、胎糞污染、產后出血、圍產期死亡比例較高，差異均有統計學意義(P＜0.05)；極重度組產婦產后出血比例高于輕度組，極重度組產婦新生兒體質量低于重度組，早產、胎糞污染比例低于重度組和輕度組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.3 觀察組和對照組產婦TBA水平、胎兒頭圍比較 四組產婦的臍帶TBA水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；分娩時產婦TBA水平、胎兒頭圍比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。分娩時產婦TBA水平由高至低為極重度組、重度組、輕度組、對照組，胎兒頭圍由大到小為對照組、輕度組、重度組、極重度組，兩兩比較差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表3 不同嚴重程度ICP產婦與對照組產婦的母嬰結局比較[M(P25，P75)，例(%)]

表4 不同嚴重程度ICP產婦與對照組產婦的TBA水平、胎兒頭圍比較[M(P25，P75)，±s]

表4 不同嚴重程度ICP產婦與對照組產婦的TBA水平、胎兒頭圍比較[M(P25，P75)，±s]

注：與對照組比較，a P＜0.05；與輕度組比較，b P＜0.05；與重度組比較，c P＜0.05。

指標分娩時TBA水平(μmol/L)產婦臍帶胎兒頭圍(cm)輕度組(n=68)17.8(12.5，23.7)a 6.1(4.7，8.5)33.8±0.9a重度組(n=44)50.2(24.6，68.2)ab 9.2(5.7，15.3)32.4±1.1ab極重度組(n=8)100.4(22.3，141.8)abc 14.2(10.7，24.3)31.8±0.9abc對照組(n=120)9.5(6.2，13.6)2.4(1.1，4.9)35.2±2.6 H/F值7.114 0.415 7.269 P值0.001 0.237 0.002

2.4 母體和胎兒TBA水平間的相關性 Spearman秩相關性分析結果顯示，最高測量的母體TBA和臍帶TBA間、產婦分娩時TBA和臍帶TBA間存在顯著正相關(r=0.452、0.432，P均＜0.05)，見圖2。

2.5 不良母嬰結局的預測因素 以最高測量的TBA水平作為不良妊娠結局的連續預測因子。在調整母親年齡、孕齡和新生兒體質量后，Logistic回歸結果顯示TBA是影響自發性早產、圍產期死亡及胎糞污染的獨立危險因素(P＜0.05)，見表5。

圖2 母體和胎兒TBA水平之間的相關性

表5 不良母嬰結局的預測因素分析

3 討論

ΙCP對女性來說是一種相對無威脅的疾病，但與孕婦胎兒并發癥有關。其與早產、羊水胎糞污染、胎兒窘迫和胎兒死亡的風險較高有關[9]，但潛在機制尚不清楚。首先，對動物的研究表明，高TBA水平對導致心律失常的心肌細胞有不利影響[10-12]。如果高TBA水平可能使胎兒發生致命的心律失常，則可能解釋死胎發生率增加。其次，已經顯示TBA對胎盤絨毛膜靜脈的血管收縮作用，可能解釋了胎兒窘迫、窒息和死亡的發生[13]。最后，一些研究表明TBA可增加催產素受體的敏感性和其在人體子宮肌層的表達，可能澄清復雜的妊娠自發性早產機制[14-15]。ΙCP的診斷基于瘙癢與TBA水平升高的存在。盡管尚未確定胎兒預后不良的具體預測因素，但TBA水平較高(尤其是≥40 mmol/L)相關的胎兒并發癥發生率較高[16]。已證實用熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸進行母體治療可顯著緩解癥狀，降低血清TBA水平、延長妊娠時間。然而，尚未證實其可改善胎兒的結果[17-18]。研究表明，TBA水平升高可導致ΙCP產婦胎盤上調催產素分泌水平，進而導致滋養層蛻膜化，引發早產的發生。同時，有研究發現TBA可以刺激胎膜上皮，促進促腎上腺皮質激素釋放激素釋放，上調前列腺素分泌水平，提高子宮肌層對催產素的敏感性，引發早產[19]。胎兒狀態、頭圍的異常通常伴隨心肺等器官發育異常，是胎兒窒息發生的主要因素。高濃度的TBA通過臍帶進入胎兒體內，胎兒缺乏有效的TBA清除機制，高水平的TBA導致胎兒排泄異常，引發羊水污染。另外，ΙCP產婦TBA持續高水平分泌會導致臍血供氧量降低，導致血流灌注，引發宮內窘迫。本研究的目的是調查TBA水平、胎兒頭圍與不良妊娠結局之間的關系。此外，還研究分娩時胎兒和母體TBA水平之間的關系。ΙCP產婦產前TBA水平與ΙCP程度有關，根據TBA水平劃分為輕度、重度和極重度組。重度和極重度組產婦分娩時的平均孕齡較低。極重度組ΙCP胎兒出生體質量顯著降低。隨著ΙCP嚴重程度的增加，自發性早產更為常見。在極重度組病例中更常發現胎糞污染羊水。對照組胎兒頭圍顯著高于觀察組，極重度組產婦胎兒頭圍最小。與輕度和重度組產婦相比，極重度組分娩時母親TBA水平也更高。最高測量的母體TBA和臍帶TBA間、產婦分娩時TBA和臍帶TBA間存在顯著正相關，且以最高測量的TBA水平作為不良妊娠結果的連續預測因子，結果顯示TBA是影響自發性早產、圍產期死亡及胎糞污染的獨立危險因素，提示產前TBA水平可能作為評估ΙCP產后母嬰結局的臨床指標。

綜上所述，產前TBA水平、胎兒頭圍與ΙCP發生有關，有助于判斷產婦疾病的嚴重程度，進而評估產后母嬰結局。但臨床影響產后母嬰結局的因素較多，在今后需納入更多的樣本驗證本研究結果的準確性。