腸道菌群在多囊卵巢綜合征胰島素抵抗中的作用機制

柴宜紅，楊盼盼，張學紅

多囊卵巢綜合征（PCOS）是最常見的婦科內分泌代謝疾病之一，臨床表現高度異質性，常伴有胰島素抵抗（IR）、血脂異常、2型糖尿?。═2DM）和心血管疾病等[1]。PCOS的發病機制尚不明確，涉及遺傳、內分泌、免疫和代謝等方面。目前研究表明IR參與PCOS的發生發展，且是促進PCOS病理生理的核心[2]。腸道菌群被稱為“人體第二基因組”，腸道菌群紊亂常與內分泌代謝疾病密切相關。但是腸道菌群在PCOS及其代謝異常中的作用機制仍不明確?，F就腸道菌群在PCOS及IR中的作用機制進行綜述。

1 IR對PCOS的影響

1.1 影響卵泡發育PCOS患者常見的癥狀之一是稀發排卵或不排卵。IR和代償性的高胰島素血癥是促進PCOS發生和發展的內在因素。IR通過破壞下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸的功能導致PCOS患者排卵功能障礙。過量的胰島素可直接作用于卵巢，使雄激素分泌增加，還可以在肝臟抑制性激素結合球蛋白合成，增加游離睪酮的水平，導致痤瘡、多毛，甚至可能會抑制卵泡的生長和發育。高胰島素血癥還會增加促性腺激素釋放激素刺激的黃體生成激素（LH）脈沖的幅度和頻率，導致排卵障礙甚至閉經。

1.2 影響子宮內膜容受性子宮內膜容受性是影響PCOS患者生育力的原因之一。在人類子宮內膜基質細胞中，高水平腫瘤壞死因子α（TNF-α）通過降低脂聯素信號和葡萄糖轉運蛋白4（GLUT-4）影響了胰島素的信號傳遞，表明了高胰島素水平對子宮內膜的不良影響[3]。IR引起的高雄激素水平可通過干擾葡萄糖代謝影響子宮內膜的生長。因此，IR和代償性的高雄激素血癥（HA）可進一步降低子宮內膜容受性。

1.3 參與代謝異常PCOS患者常伴有肥胖、IR、心血管疾病及其他遠期代謝綜合征。腸道菌群產生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通過改變腸道的滲透性，激活了體內慢性炎癥系統，最終導致肥胖。IR與糖脂代謝和氨基酸代謝等密切相關。血脂異常是PCOS患者最常見的代謝紊亂[4]，且與IR呈正相關[5]。IR降低了胰島素抑制脂肪酶的能力，導致PCOS患者體內游離脂肪酸水平升高，并且增加了肥胖和心血管疾病的風險。IR不僅可以直接促進心血管疾病的發生，還會使PCOS患者T2DM的發病率增加5～7倍[6]。

2 腸道菌群異常在PCOS及IR中的作用

2.1 對PCOS的影響腸道菌群與PCOS及其相關代謝疾病密切相關。隨著測序技術的發展，有學者對腸道菌群進行分類、鑒別和定量分析，發現PCOS患者的腸道菌群存在特征性的差異，包括α多樣性和β多樣性的改變及特異性菌屬豐度的改變[7]，α和β多樣性的變化可能會影響腸道功能，進一步影響胰島素水平、葡萄糖耐量水平和雄激素水平，從而加重PCOS患者的臨床癥狀。腸道菌群中α多樣性降低與高雄激素水平相關[7]。將PCOS患者的糞便或擬桿菌移至正常小鼠，將導致雄激素和LH水平升高、IR、膽汁酸代謝異常，甚至不孕[8]。另外，PCOS患者的臨床表現與某些腸道菌群的豐富度存在相關性。研究表明，與非IR的PCOS患者（NIR-PCOS）相比，IR-PCOS患者腸道菌群中毛螺菌科和疣微菌科的數目下降，相關性分析發現IR與擬桿菌的豐度呈正相關，與普雷沃氏菌科豐度呈負相關[9]。因此，PCOS患者腸道菌群的變化可能通過IR等參與PCOS的發生發展，但相關機制尚需進一步研究，尤其是腸道菌群產生的代謝產物在PCOS代謝異常中發揮的作用。

2.2 與IR的相關性研究表明，慢性炎癥、糖脂代謝紊亂及腸道菌群之間相互作用，共同維持機體內環境的穩定。有學者通過將普通小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠體內，經過同樣的飼養，無菌小鼠體脂增加且出現IR，這是首次證實腸道菌群與IR具有相關性[10]。腸道菌群在肥胖、肥胖性相關炎癥和IR的發生中起著重要作用[11]。一般情況下，腸道菌群會通過增強三酰甘油的合成并抑制脂肪酸的氧化來促進能量吸收，這可能影響了人體的能量平衡，從而導致IR。另外，腸道菌群產生的炎癥介質如LPS、支鏈氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）、膽汁酸和短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）等激活機體的免疫反應和Toll樣受體4，降低了胰島素的敏感性，使血清中胰島素的水平升高，最終導致IR[12]。

3 PCOS患者腸道菌群異常與IR相關的潛在機制

PCOS的發病機制尚不明確，其病因主要包括遺傳、環境、免疫和代謝等方面。近年代謝異常成為PCOS的研究熱點，腸道菌群是人體必不可少的微生物器官，可調節慢性炎癥、IR，在炎性疾病和代謝性疾病的發病中起著重要作用。IR與內毒素血癥、慢性炎癥、SCFA和膽汁酸代謝有關。研究表明,腸道菌群失調與PCOS發病有密切聯系[13]。因此，腸道菌群可能通過全身慢性低度炎癥、IR、性激素、腸腦軸及其他病理機制的變化參與PCOS的發病機制。

3.1 導致內毒素血癥PCOS是一種長期的慢性炎癥性疾病。Tremellen等[14]提出PCOS發病機制的假說——腸源性內毒素血癥-炎癥機制，內毒素血癥可能通過引發炎癥反應參與PCOS的發生發展。腸道菌群產生的LPS是炎癥活動和代謝疾病早期發展中的重要因子，并具有內毒素的作用。腸黏膜損傷后，大量的LPS進入血液循環，激活Toll樣受體4，使胰島素受體底物-1絲氨酸307磷酸化，并進一步激活細胞內質網應激激酶，從而引起胰島素的信號下調，最終導致IR[15]。腸漏產生的內毒素誘導激活巨噬細胞，使血清中TNF-α和白細胞介素6（IL-6）增加。PCOS患者卵巢組織局部同樣存在慢性炎癥反應，主要由于其卵巢中的淋巴細胞和巨噬細胞數目增加，產生了過量的TNF-α和IL-6，并激活核因子κB（NF-κB），從而引發顆粒細胞的過早凋亡，抑制了優勢卵泡的形成[16]。LPS通過激活非特異性炎癥，使胰島β細胞結構和功能受損，引起胰島素分泌不足。研究表明，將LPS直接應用到人體的血液循環可以增加空腹血糖和胰島素水平[17]。因此，腸黏膜屏障功能受損時，腸道菌群產生的內毒素進入血液循環引起慢性卵巢炎癥和IR，從而促進PCOS的發生發展。

3.2 SCFA產生不足SCFA是腸道微生物組分解膳食纖維產生的代謝產物，主要包括丙酸、丁酸和乙酸。SCFA是腸道菌群的代謝產物，在調節脂肪代謝、控制攝食、減重和慢性炎癥方面具有重要作用，其中目前較受關注的SCFA是丁酸。丁酸作為腸上皮細胞的能量來源，具有調節腸道菌群、抗炎、抗氧化和抗癌的作用。研究表明，SCFA可通過與腸細胞表面受體41（GPCR41）或GPCR43，促進腸道激素如胰高血糖素樣肽和5-羥色胺等的分泌，而這些激素可以通過各種途徑調節胰島素的分泌釋放[18]。另有研究發現，給予胰島素抵抗模型小鼠口服丁酸鈉治療，可以顯著提高胰島素小鼠胰島素的敏感性[19]。PCOS患者給予益生菌治療4周后，乳桿菌的豐度明顯增加，乳酸產生增加進而促進費氏桿菌的生長，從而產生丁酸，促進胰島素的分泌[20]。上述研究均表明，SCFA保護腸道屏障的完整性，并作用于β細胞以促進胰島素分泌，從而改善PCOS代謝。

3.3 影響膽汁酸合成腸道菌群與膽汁酸的合成和轉化密切相關，腸道中的多種微生物參與膽汁酸分子最后的修飾。膽汁酸是一類由膽固醇合成的兩性甾醇類化合物，在糖脂代謝中發揮重要作用。膽汁酸不僅可促進脂質的消化吸收，還可通過激活法尼酯X受體和G蛋白耦聯膽汁酸受體1，改善葡萄糖耐量，增加胰島素敏感性[21]。膽汁酸還可以通過激活硫醇鳥苷受體-5，刺激分泌胰高血糖素樣肽1，進而促進胰島素分泌。有學者提出，改變膽汁酸代謝可能對PCOS有治療價值[8]。糖脫氧膽酸通過GATA結合蛋白3誘導腸道Ⅲ型固有淋巴細胞IL-22分泌，而IL-22可改善PCOS表型[8]。這些發現表明膽汁酸參與IL-22產生的調節，從而影響PCOS中的卵巢功能和胰島素敏感性。因此，腸道菌群可使膽汁酸合成、轉化失衡，影響脂質的消化吸收，進而影響了糖代謝，參與PCOS病理生理過程的發生和發展。

3.4 氨基酸代謝紊亂BCAA可通過直接或間接的方式作用于代謝信號通路，血漿BCAA水平的升高與IR、代謝紊亂密切相關。研究表明，丙酸咪唑是氨基酸衍生的代謝產物，在T2DM患者的門靜脈和外周血中濃度較高，并且可通過減少胰島素受體底物的產生阻斷胰島素信號傳導[22]。Zhang等[23]研究發現，伴有IR的PCOS患者的卵泡液中亮氨酸和纈氨酸水平顯著升高，并且證實了較高水平的BCAA會增加流產率和不良妊娠結局。氨基酸代謝紊亂可能通過改變葡萄糖代謝或誘發炎癥活動而加重IR，從而導致PCOS患者的流產。目前，關于PCOS患者腸道微生物組與BCAA之間關系的研究很少，尚需進一步研究。

3.5 加重HAIR直接或間接促進雄激素的合成和分泌，HA刺激內臟脂肪組織分解，導致游離脂肪酸增加，進一步加重IR。PCOS患者的HA與IR間存在惡性循環，從而促進PCOS的發生發展。PCOS病理生理變化包括大量攝入碳水化合物、高胰島素血癥、HA和慢性低度炎癥。在PCOS的發病機制中，IR和高胰島素血癥可通過上調卵巢雄激素的產生并通過減少性激素結合球蛋白的產生而增加其生物活性促進其代謝失調。雄激素過多會導致卵泡發育、成熟障礙和卵泡壁增生增厚，從而導致排卵障礙。研究表明，性激素與腸道菌群之間可能存在雙向相互作用[8]。未成熟胎兒中過多的雄激素會導致腸道菌群的長期改變，從而導致患PCOS的風險增加[24]。研究證實，雄激素暴露的時間可能會影響PCOS患者的代謝和腸道微生物組，表明性激素可以產生特定的微生物群[25]。然而，腸道微生物組對類固醇調節的機制知之甚少，還需要進一步研究PCOS患者體內類固醇的變化對腸道微生物組成的影響。

3.6 腸腦軸功能紊亂近年研究表明，PCOS的病理機制不僅限于HPO軸功能障礙，還涉及腸腦軸。下丘腦是食欲調節的中心，腸腦軸在食欲、葡萄糖代謝、能量維持和體質量的調節中起關鍵作用。胃腸激素主要包括生長激素釋放肽、胰高血糖素樣肽1（glucagon like peptide-1，GLP-1）、膽囊收縮素和酪酪肽。腸道菌群及其代謝產物通過刺激腸腦肽的分泌和激活炎癥而引起IR和高胰島素血癥[26]。Liu等[27]研究發現，酪酪肽與胰島素、體質量指數和睪丸激素之間呈負相關。與健康女性相比，PCOS患者的生長素釋放肽和酪酪肽水平降低，與PCOS臨床參數（如腰圍和雄激素水平）呈負相關[28]。二甲雙胍在PCOS治療中的使用與生長素釋放肽、酪酪肽和GLP-1的水平升高有關[29]。腸道菌群-腸腦軸是調節宿主能量平衡和行為重要的雙向信號軸，對腸道菌群-腸腦軸進行干預可能是未來治療PCOS的新靶點。

總之，腸道菌群通過內毒素血癥、SCFA、膽汁酸、氨基酸、HA、腸腦軸等途徑激活機體慢性炎癥系統，促進IR的發生發展，PCOS患者IR和HA存在惡性循環，進一步促進了PCOS的發生發展（見圖1）。

圖1 腸道菌群參與PCOS發病的示意圖

4 PCOS患者腸道菌群異常的調節

腸道菌群參與調節人體的新陳代謝和能量存儲，因此，干預腸道菌群可能作為治療肥胖癥和相關代謝性疾病的新靶點。PCOS治療的第一步是改變生活方式。飲食結構的改變會迅速改變組成腸道菌群物種的相對豐度。低碳水化合物飲食將有助于增加SCFA的產生，從而減少慢性炎癥的發生[30]。近年運動與腸道菌群之間的關系也得到了廣泛的研究，運動可以幫助增加腸道菌群的多樣性。臨床上，胰島素敏化劑（如二甲雙胍）可以改善胰島素受體的敏感性、子宮內膜容受性以及胚胎的植入和發育。因此，腸道菌群在二甲雙胍的降血糖機制中發揮著重要的作用。研究表明，干預腸道菌群-膽汁酸-腸軸可改善代謝[31]。越來越多的證據推薦益生菌、益生元及合生元作為PCOS的有效治療選擇。研究表明，補充益生菌可以降低PCOS患者的空腹血糖、血清胰島素、三酰甘油和膽固醇[32]。近年糞便微生物菌群移植（FMT）成為PCOS治療研究的新方向。

綜上，腸道菌群是一個多元化的生態系統，通過全身慢性低度炎癥、IR、性激素、腸腦軸及其他病理機制的變化參與了PCOS的發生發展。深入了解腸道菌群與IR的關系，有助于對代謝紊亂相關性疾病的認識，并進一步加深對PCOS發病機制的研究，以期通過干預腸道菌群改善PCOS的癥狀及其遠期并發癥。