糖尿病對帶狀皰疹后神經痛患者的預后影響及其危險因素研究

吳征元 王溢文 孫悅 季云晶 申文

徐州醫科大學附屬醫院1麻醉科，2疼痛科（江蘇徐州221002）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是最常見的慢性非傳染性疾病之一，主要由于胰島β細胞破壞損傷致胰島素分泌不足或其他原因導致胰島素敏感性降低所引起［1］。有研究資料預計，到2025年DM的總患病率將在5.4%左右，較1995年的4%有較顯著的升高，其中患病人群主要在發展中國家［2］。我國作為最大的發展中國家，目前老年（≥60 歲）人口占總人口的17.3%，預計到2050年，老年人口比例會突破30%［3］。

帶狀皰疹后神經痛（postherpetic neuralgia，PHN）是急性帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）常見的神經并發癥，表現為HZ 皮疹愈合后持續1 個月及以上的疼痛［4］。據國外大型流行病學研究資料顯示，HZ 終生發病風險為25%～30%，發病率隨年齡的增加而顯著增長［5］。我國目前尚缺乏HZ 及PHN 的大型流行病學調查，YANG 等［6］對國內7 所城市醫院進行調查發現，HZ 及PHN 的患病率分別為7.7%和2.3%，在HZ 患者中，29.8%會發生PHN。PHN 可表現為持續性或間斷性劇烈疼痛，顯著影響患者的日常生活和心理健康。

有研究指出，水痘-帶狀皰疹病毒（varicella?zoster virus，VZV）重新激活的主要原因是源于病毒特異性細胞介導免疫（cell?mediated immunity，CMI）的減弱。OKAMOTO 等［7］研究DM 患者對于VZV 的CMI 水平，并與健康對照組進行比較后發現，DM 患者CMI 顯著低于健康受試者，表明DM患者患HZ 的風險增加可能與VZV 特異性CMI 減弱有關。與非DM 者相比，DM 患者患HZ 的發生率高78%，而PHN 患病率高50%。校正性別、年齡及相關因素后，DM 患者HZ 的風險較之高45%，患PHN 的風險要高18%［8］。DM 和PHN 均為中老年人的常見疾病，近年來臨床研究發現，DM 是HZ 以及PHN 的危險因素，且DM 患者合并PHN 的患病率正逐漸增加、臨床相關癥狀也更為嚴重和持久。但目前鮮有研究去分析DM 與PHN 預后情況之間的聯系。為有效地控制疼痛，提高患者生活質量，本研究擬分析合并DM 對PHN 預后影響及相關危險因素，為減少患者預后不佳提供新的思路以及依據。

1 資料與方法

1.1 病例選擇根據納入排除標準，招募2018年10月至2019年10月入住我院疼痛科病房中PHN患者。根據是否患有DM 分為暴露組（D 組，55 例）及非暴露組（N 組，56 例）。兩組患者均給予相同的治療方案；本研究已通過醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準（1）符合PHN 的診斷標準［4］且皰疹位于T3～T12 脊神經支配區域；（2）年齡50 ～90 歲；（3）入院時PHN 患者NRS 評分≥6 分；

1.2.2 排除標準（1）穿刺部位皮膚存在感染；（2）不能配合治療，如精神病患者；（3）心、肺、肝、腎功能嚴重異?；虺瞿獣r間異常者，過敏體質者；（4）長期大量類固醇激素使用史或惡性腫瘤病史；（5）安裝有心臟起博器或其他原因不適宜接受脈沖射頻治療者；（6）正在參加或既往12 周內參加其他臨床試驗者；（7）自愿退出試驗者。

1.3 治療

1.3.1 基礎藥物治療口服加巴噴丁膠囊，第1 天服用300 mg，每日3 次，逐次增量，每日不超過1 800 mg；甲鈷胺片0.5 mg，每日3 次。鹽酸曲馬多緩釋片（基礎鎮痛藥物）為每次100 mg，每12 h 1次，根據疼痛評分酌情增減。若存在疼痛控制不佳患者（NRS ≥8 分），可給予鹽酸羥考酮緩釋片（補救鎮痛藥物）進行補救鎮痛，每次10 mg?；颊叱鲈汉蟾鶕弁辞闆r，自服鹽酸曲馬多緩釋片或加巴噴丁膠囊。

1.3.2 超聲引導下胸椎旁脈沖射頻治療根據皰疹累及節段，確定阻滯范圍?；颊呷「┡P位，使用超聲診斷儀進行探查，從第12 肋骨向上尋找并標記阻滯節段棘突，確定穿刺點。消毒鋪巾，探頭套無菌薄膜，在穿刺點重新定位，超聲可見胸膜為一條高回聲帶，其上方暗回聲條帶為肋骨，下方可見肺臟無回聲區域。辨認出肋骨、橫突和肋橫突韌帶所組成的三角后，于超聲顯影下射頻套管針穿刺至橫突后結節近神經根處。開啟射頻控溫熱凝儀，進行電極測試后（給予50 Hz、0.5 V 以下電刺激時出現相應脊神經分布區的皮膚麻木或疼痛，2 Hz、0.75 V 以上電刺激時無相應脊神經支配的肌肉收縮），開啟脈沖射頻模式［治療參數：針尖溫度38～42 ℃，頻率2 Hz，電壓45 V，連續進行2個周期（8 min）治療，周期間隔15 s］，治療結束后，在每個受累胸段注入藥物復方液（5 mL 2%利多卡因+注射用甲鈷胺1 mg+15 mL 0.9%生理鹽水）5 mL，監測生命體征至治療后2 h。住院期間行兩次治療，間隔1周（操作圖及超聲圖見圖1）。

圖1 超聲引導下胸椎旁脈沖射頻操作圖及超聲圖Fig.1 The Operation diagram and ultrasonic image of ultrasound?guided pulsed radiofrequency of the thoracic paravertebral

1.4 結局指標及療效評價

1.4.1 結局指標評價NRS 法：以“0”表示完全不痛，“10”表示最為劇烈的疼痛，要求患者從0 ～10 說出目前感受到疼痛程度；HADS 量表：該量表分為焦慮亞量表（A）和抑郁亞量表（D）。共有14個項目，每個項目分4 級評分（0 ～ 3），在相應選項作標記，統計總分，分數越高，越有可能存在焦慮抑郁情緒；SRSS 量表：共有10 個項目，每個項目分5 級評分（1～5），總分最低分為10 分（基本無睡眠問題），最高分為50 分（最嚴重）。分數愈低睡眠問題愈少；分數愈高愈嚴重。

1.4.2 結局指標主要結局指標為入院時（T0）、治療后24 h（T1）、1 周（T2）、1 個月（T3）及3 個月（T4）的NRS、HADS、SRSS 評分以及鎮痛藥物使用量及總不良反應發生率；

1.4.3 療效評價以治療后第3 個月的NRS 加權值評定療效。NRS 加權值＝［（治療前NRS 評分?治療后第3 個月NRS 評分）÷治療前NRS 評分］×100%；預后良好：50%＜NRS 加權值≤100%；預后不佳：NRS 加權值≤50%。

1.5 統計學方法使用SPSS 23.0進行統計學分析。使用Shapiro?Wilk 檢驗判斷計量資料是否服從正態分布；符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；組內不同時間點的比較采用可重復測量方差分析；非正態分布定量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann?WhitneyU檢驗；組內不同時間點比較采用Friedman 秩和檢驗；計數資料用例（%）表示，使用χ2檢驗；采用二分類logistic 回歸分析對PHN 患者預后不佳的影響因素進行logistic 回歸分析，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較兩組患者僅在PHN 爆發痛例數及住院時間上差異有統計學意義（P＜0.05），在其他一般臨床資料等方面差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab.1 Clinical characteristics of two groups 例（%）

2.2 治療前后NRS、HADS、SRSS 評分比較與入院時比較，兩組患者治療后各觀察點的NRS、HADS、SRSS 評分均顯著下降（P＜0.05）；與N 組比較中發現，除在治療后1 周兩組的SRSS 評分差異無統計學意義，其余各時間段D 組的NRS、HADS、SRSS 評分顯著增加（P＜0.05，表2）。

表2 兩組各時段NRS、HADS、SRSS 評分比較Tab.2 Comparison of NRS，HADS，SRSS scores between two groups in different periods M（P25，P75）

2.3 兩組患者鎮痛藥物使用情況比較兩組除治療后1 周鎮痛藥物使用例數差異無統計學意義，D 組在住院期間平均每日鹽酸曲馬緩釋片多使用量、補救鎮痛例數以及治療后1 個月及3 個月的鎮痛藥物使用例數顯著多于N 組，差異具有統計學意義，見表3。

表3 兩組患者鎮痛藥物使用情況比較Tab.3 Comparison of the use of analgesic drugs between the two groups ±s

表3 兩組患者鎮痛藥物使用情況比較Tab.3 Comparison of the use of analgesic drugs between the two groups ±s

組別N 組D 組t/χ2值P 值例數56 55住院期間補救鎮痛例數9 20 5.920 0.015住院期間每日鹽酸曲馬多用量（mg）107.3±40.9 140.5±30.1-4.673＜0.001治療后鎮痛藥物使用例數T2 56 55--T3 30 42 6.325 0.012 T4 10 27 12.181＜0.001

2.4 治療期間不良反應比較口服藥物的副作用主要有惡心、嘔吐、頭暈、便秘等，D組總不良反應發生率較N組顯著增加，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 PHN 患者發生預后不佳的危險因素logistic回歸分析

2.5.1 單因素logistic 回歸分析在α=0.1 的水平上，從8 個分析因素中篩選出2 個可能危險因素，分別是：DM、PHN 病程，見表4。在分析中發現，DM 以及PHN 病程是預后不佳的重要危險因素（OR= 2.16，95%CI：0.96 ～ 7.80；OR= 1.25，95%CI：1.02～1.54），本試驗未發現其他可能風險因素與預后不佳存在關聯（P＞0.05）。

表4 危險因素的單因素logistic 回歸分析Tab.4 Univariate logistic regression analysis of risk factors

2.5.2 多因素logistic 回歸分析PHN 與患者年齡密切相關，故在多因素logistic 回歸中將年齡納入分析，見表5。合并DM 的PHN 患者發生預后不佳的風險較非DM 要高3.16 倍（95%CI：1.28～7.80）。PHN 病程每增加1個月，其發生預后不佳的風險隨之增大1.43 倍（95%CI：1.14～1.85）。

表5 危險因素的多因素logistic 回歸分析Tab.5 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors

3 討論

糖尿病是一種復雜的代謝紊亂，具有巨大的全球健康負擔，可導致多種并發癥［9］。目前研究資料已經證實［7-8］，DM 人群中有較高的比例會發生PHN。但DM 患者合并PHN 的預后情況尚未明確，因此，本試驗納入111 例PHN 患者進行前瞻性隊列研究，發現在DM 的影響下，PHN 患者預后不佳的風險顯著增加，生活質量普遍較差。

近年來，脈沖射頻技術在疼痛診療中的作用越來越重要。脈沖射頻的工作原理是利用脈沖式發射的高頻率、高電壓電流在治療區域產生電壓波動，由于脈沖的間隙時間里組織內的溫度被擴散。 因此，能量傳遞不可能通過蛋白凝固作用從而破壞痛覺沖動傳遞的神經結構，也不會破壞運動神經功能，但同時又能起到鎮痛的作用。為減輕患者疼痛，改善患者預后，本試驗對兩組患者均采用超聲引導下的脈沖射頻治療。通過隨訪觀察，治療后兩組患者各時間點的NRS、HADS 以及SRSS 評分較入院時均顯著降低。邱鵬程、胡鑫等［10-11］在帶狀皰疹性神經痛的研究中也得出與本試驗相同的結論，再次證實了脈沖射頻可有效緩解患者疼痛，改善生存質量。

本研究發現，除在治療后1 周的SRSS 評分差異無統計學意義外，兩組患者在各觀察時點NRS、HADS、SRSS 差異有統計學意義，D 組患者各指標得分均大于N 組，既往研究發現，VZV 會損害Aδ、Aβ及C 感覺神經纖維，可使PHN 疼痛性質多樣，嚴重影響患者日常生活。而DM 也可損害Aδ以及C 神經纖維，使外周神經受損，造成自發性神經放電以及痛性神經病變，從而表現為灼性神經痛及痛覺過敏［4］。有研究證實，瞬時高血糖可增加小直徑C 神經纖維的自發性放電，并與神經病理性疼痛增強有關［12］。這些同時可解釋D 組患者為何具有較多爆發痛例數。此外，EITNER 等［13］研究發現，DM 還可顯著增強骨性關節炎病人的疼痛程度。DERMANOVIC 等［14］認為在DM 中具有更高的抑郁發生率，且由DM 引起的神經病理性疼痛會導致焦慮及睡眠障礙，降低了患者的日常功能。在另一項大型隊列研究中發現，DM患者較對照組，增加了近22%患抑郁的風險［15］。此外，MONTI 等［16］研究證實DM 可影響中樞神經系統的神經遞質，引起自主神經功能紊亂，影響患者睡眠。

在單因素及多因素logistic 回歸中，發現DM 是PHN 患者預后不佳的獨立危險因素，這可能與DM的病理生理機制有關。DM 患者常伴有細胞免疫功能的下降，可能會增加感染風險。DM 患者持續高血糖可引起多元醇旁路激活，導致細胞功能損害，從而易發生VZV 感染［17］。KAISERMAN 等［18］認為，DM 微血管網絡受損而導致的神經元應激反應可能引起VZV 的再激活，從而使HZ 及PHN 風險增加。GEERLINGS 等［19］認為，DM 患者體內多形核細胞和單核細胞/巨噬細胞的先天性免疫反應（即趨化性、吞噬作用和細胞殺傷）較健康者低。此外，一些微生物可更好的黏附在高葡萄糖的宿主環境中，因此，在DM患者中更容易發生PHN預后不佳。本研究還觀察到，PHN病程也是預后不佳的重要危險因素。在一項回顧性隊列研究中分析急性HZ（≤90 d）和PHN（＞90 d）患者同時行脈沖射頻治療的療效差異，發現急性HZ 組在治療后各觀察點的NRS 及鎮痛藥物消耗量要低于PHN 組，作者認為病程越長，背根神經節越有可能發生結構重組，使脈沖射頻治療效果不佳［20］。LIN 等［21］回顧性了頸段PHN 患者在接受相同治療的療效后發現，PHN 病程越長其預后效果越差。與本研究結果一致。

本研究揭示了DM 對PHN 患者預后的嚴重影響，為臨床診療提供了新的思路。但本研究仍存在一些局限性，首先，試驗為一項單中心的觀察性研究，其臨床結論需待大樣本、多中心的試驗去進一步證實；其次，隨訪時間較短，未分析隨訪治療后6、12 個月及更長時間的療效；最后未充分考慮DM 患者血糖控制水平、病程以及是否發展為糖尿病周圍神經性病變等情況。

總之，本研究發現糖尿病及帶狀皰疹后神經痛病程是影響預后情況的重要危險因素，合并糖尿病的帶狀皰疹后神經痛患者具有更嚴重的臨床表現。但目前還需多中心、大樣本的臨床研究才能進一步明確其他危險因素對帶狀皰疹后神經痛的預后影響。