S100β、Hcy對阿爾茨海默病診斷及病情評估的價值

杜韻華 劉軍 郭麗冰 許偉杰 游青青

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是臨床常見老年癡呆類型，主要表現認知功能障礙及精神行為異常等臨床特征。目前AD 病因、病機尚未明確，盡管相繼有報道表明，AD 是在年齡、營養、遺傳等多種因素共同作用下發生，但仍缺乏AD 早期診斷及病情評價的有效機制［1］。臨床癡呆評定量表（Clinical dementia rating，CDR）是當前臨床評價AD 病情常用工具，可從定向力、記憶力、注意力等6 個方面提供評價信息，內容全面但缺點是易受評價者主觀因素影響，缺乏客觀性［2］。同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是甲硫氨酸脫甲基后生成的一種含硫非必需氨基酸，臨床研究表明，AD 發生發展過程始終伴隨Hcy 升高，且高Hcy 血癥可增加個體AD 發生風險至一倍［3］；星形膠質源性蛋白（S100β）由腦星形膠質細胞表達、釋放，有研究證實，在AD 患者老年斑區、彌散性Aβ 沉積區常伴星形膠質細胞聚集，加之S100β 具多層面神經生物學效應，其水平變化可能與AD 發生發展有關［4-5］?；诖?，本研究嘗試分析S100β、Hcy 對AD 診斷及病情評估的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2018年6月至2020年12月96 例AD患者作為觀察組，另選取同期健康體檢者48 例作為對照組。納入標準：①觀察組符合AD 診斷標準［6］；②自覺認知功能及日常生活能力降低超過6個月；③對照組體健，無腦血管疾病史，無認知及精神性疾??；④知情理解簽署同意書。排除標準：①伴糖尿病者；②有嚴重肝腎心功能障礙者；③存在抑郁癥等其他精神疾病者；④血管性癡呆或其他病因所致癡呆者；⑤惡性腫瘤者；⑥合并自身免疫性疾病者。本研究經醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法

①生化指標檢測：采用非抗凝真空管采集肘晨空腹靜脈血2 mL，離心（半徑8 cm，轉速3 500 r/min，時間15 min），采集上層血清，采用武漢明德生物科技有限公司免疫層析法試劑盒測S100β 水平；上海撫生實業有限公司酶聯免疫法試劑盒測Hcy 水平。②認知功能、精神行為評價方法：采用簡易精神狀態量表（Mini-mental state examination，MMSE）［6］評價認知功能，30 分最高，得分越高認知功能越高；采用阿爾茨海默病病理行為評分量表（Behavioral pathology in Alzheimer's disase，BEHAVE-AD）評價精神行為包括焦慮和恐懼、情感障礙、幻覺、妄想和偏執等共25 個條目，30 分，得分越高病情越嚴重。

1.3 統計學處理

采用統計學軟件SPSS 25.0 處理數據；計數資料以n（%）描述，采用χ2檢驗；計量資料以（）描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩組間比較采用LSD-t檢驗；Pearson、多元線性回歸分析變量間關系；采用ROC 曲線分析診斷價值。均采用雙側檢驗，α=0.05。

2 結果

2.1 兩組一般資料對比

兩組性別、年齡、體質量指數、飲食習慣、AD家族史、吸煙史、酗酒史、最高學歷比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the two groups［n（%），（±s）］

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the two groups［n（%），（±s）］

一般資料年齡（歲）性別男女體質量指數（kg/m2）飲食習慣t/χ2值1.890 0.125 1.963 P 值0.061 0.723 0.052偏素食偏肉食均衡0.094 0.954 AD 家族史有無吸煙史酗酒史最高學歷0.264 0.227 0.248 0.607 0.634 0.619小學及以下初中、高中大專及以上觀察組（n=96）66.89±5.03 51（53.13）45（46.88）21.39±1.29 34（35.42）38（39.58）24（25.00）10（10.42）86（89.58）56（58.33）34（35.42）28（29.17）57（59.38）11（11.46）對照組（n=48）65.27±4.46 24（50.00）24（50.00）20.97±1.03 16（33.33）19（39.58）13（27.08）3（6.25）45（93.75）26（54.17）15（31.25）14（29.17）27（56.25）7（14.58）0.217 0.828

2.2 兩組血清S100β、Hcy 水平比較

觀察組血清S100β、Hcy 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清S100β、Hcy 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum S100β and Hcy levels between 2 groups（±s）

表2 兩組血清S100β、Hcy 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum S100β and Hcy levels between 2 groups（±s）

組別觀察組對照組t 值P 值n 96 48 S100β（ng/mL）0.18±0.05 0.07±0.02 14.647＜0.001 Hcy（μmol/L）15.82±4.37 10.69±3.16 7.237＜0.001

2.3 血清S100β 與Hcy 相關性

血清S100β與Hcy呈正相關（r=0.585，P＜0.001）。

2.4 血清S100β、Hcy 對AD 的診斷價值

根據兩組血清S100β、Hcy 水平繪制單獨及聯合診斷AD 的ROC。見表3、圖1。

表3 血清S100β、Hcy 對AD 的診斷價值Table 3 The diagnostic value of serum S100β and Hcy in AD

圖1 血清S100β、Hcy 對AD 的診斷價值Figure 1 The diagnostic value of serum S100β and Hcy in AD

2.5 不同病情程度患者血清S100β、Hcy、MMSE、BEHAVE-AD 評分

不同病情程度患者血清S100β、Hcy、MMSE、BEHAVE-AD 評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；隨病情加重，血清S100β、Hcy、BEHAVEAD 評分呈升高趨勢，MMSE 評分呈降低趨勢，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 不同病情程度患者血清S100β、Hcy、MMSE、BEHAVE-AD 評分比較（±s）Table 4 Comparison of serum S100β，Hcy，MMSE，BEHAVE-AD scores in patients with different disease levels（±s）

表4 不同病情程度患者血清S100β、Hcy、MMSE、BEHAVE-AD 評分比較（±s）Table 4 Comparison of serum S100β，Hcy，MMSE，BEHAVE-AD scores in patients with different disease levels（±s）

注：與輕度組比較，aP＜0.05；與中度患者比較，bP＜0.05。

病情程度輕度患者中度患者重度患者F 值P 值n 45 33 18 S100β（ng/mL）0.12±0.04b 0.21±0.06ab 0.28±0.09a 53.449＜0.001 Hcy（μmol/L）13.15±2.04b 16.02±2.43ab 22.13±3.18a 88.799＜0.001 MMSE（分）23.17±2.54b 15.38±3.06ab 7.76±1.13a 253.671＜0.001 BEHAVE-AD（分）8.12±1.13b 13.67±2.24ab 20.39±3.05a 251.321＜0.001

2.6 血清S100β、Hcy 與MMSE、BEHAVE-AD 評分相關性

Pearson 相關性分析，血清S100β（r=-0.775、0.736，P＜0.001）、Hcy（r=-0.682、0.728，P＜0.001）與MMSE 評分呈負相關，與BEHAVE-AD 評分呈正相關。

2.7 血清S100β、Hcy 與AD 病情程度的關系

多元線性回歸分析，將MMSE、BEHAVE-AD評分等其他因素調整后，血清S100β、Hcy 仍與AD病情程度顯著相關（P＜0.05）。見表5。

表5 血清S100β、Hcy 與AD 病情程度的關系Table 5 The relationship between serum S100β，Hcy and the severity of AD

3 討論

AD 是進行性神經變性疾病，近年隨我國逐漸步入超級老齡化社會，此疾病發病率呈顯著增加趨勢［7］。目前AD 尚無有效治療方案，而早期確診并積極干預是抑制病情進展，改善患者預后的關鍵環節。

當前AD 的臨床診斷主要通過患者臨床癥狀、神經影像學檢查及量表評估等，但均存在一定不足，如：特異性差、滯后性等。中樞神經系統信號傳導、腦血管病變是AD 發生的主要病理生理性基礎，或可為臨床早期診治提供新視角［8-9］。S100β 是酸性蛋白，可連接Ca2+而影響信號傳導通路，其廣泛分布在中樞神經系統內，能有效維持神經細胞內外Ca2+穩態以促進中樞神經系統膠質細胞的生長及分化。目前S100β 已被多項研究證實，其與腦中風、腦外傷等多種疾病所致認知障礙有關［10-11］。本研究結果顯示血清S100β 水平可能與AD 發病有關。結合現有研究［12］分析，S100β 在AD 發生中的病理生理特性可能是正常情況主要定位于星形細胞、膠質細胞，AD 發生發展過程伴隨上述細胞異常損傷、凋亡，持續釋放S100β 入血，同時機體為適應此病理生理性改變而大量生成S100β 以代償出現的信號傳導通路缺陷。

Hcy 是含硫氨基酸代謝重要中間產物。正常情況Hcy 含量較低，空腹血清值5～15 μmol/L。近年有關Hcy 的研究集中在動脈粥樣硬化層面，也有研究指出，其水平變化與神經變性疾病有關，如靳秀等［13］指出，血清Hcy 與AD 患者MMSE 評分呈負相關。本研究結果提示二者在AD 發生發展中可能具有密切關系。分析此機制可能是：①高濃度Hcy 可誘導神經細胞外β-淀粉樣蛋白沉積、細胞內Tau 蛋白過磷酸化及神經元DNA 損傷等，而此病理性改變可在影響中樞神經系統信號傳導的同時通過損傷星形細胞、膠質細胞增加外周血S100β 含量［14］；②高濃度Hcy 能影響基因表達，誘發一系列細胞應答及信號通路，包括星形細胞、膠質細胞及小膠質細胞激活、血腦屏障破壞、微循環變化等，同樣可造成S100β 釋放入血［15］。因此，血清S100β、Hcy 聯合有助于更客觀反映AD 發生情況。

此外，本研究結果提示二者水平變化可能同時適用于AD 病情評估。目前AD 病情的評估主要依托于認知功能及精神行為的改變，MMSE、BEHAVE-AD 評分是臨床評價AD 患者認知功能及精神行為的常用工具，但相關研究顯示，AD 患者認知功能及精神行為受多種因素影響，如：受教育程度等可能影響相關評價［16］。本研究結果客觀說明血清S100β、Hcy 可應用于AD 病情程度的評估。本研究不足之處在于，AD 發生發展涉及多因素、多過程，而S100β、Hcy 對應調控機制是否可為臨床治療AD 提供新視角。尚需繼續探究。

綜上可知，血清S100β、Hcy 水平變化與AD 發生發展成獨立顯著相關，二者聯合檢測可為臨床完善AD 診斷機制提供參考。