IL-17A、sICAM-1及sE-選擇素與RA患者疾病活動度及療效的關系

任占芬 鄭學軍 羅寰 方曉 李紅燕 趙春桃

類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的慢性的、以持續性滑膜炎和血管炎為基本病理特征的全身性自身免疫性疾??；主要表現為受累關節疼痛、腫脹以及功能障礙［1］。該疾病早期病情隱匿，診斷較困難，故尋求能為RA 診斷、病情監測和預測療效提供可靠依據的分子標記物成為國內外學者關注的焦點［2］?？扇苄约毎g粘附分子-1（Soluble Intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）與可溶性E 選擇素（Soluble e-選擇素，sE-選擇素）均是介導粘附反應重要的粘附分子，主要介導血液流動狀態下白細胞與血管內皮細胞的局部粘附，從而促進機體的炎癥反應［3］。近年來有研究發現，白細胞介素17A（Interleukin-17A，IL-17A）在RA 的發病中起著關鍵的作用［4］。本研究就RA 患者IL-17A、sICAM-1 及sE-選擇素水平變化與疾病活動程度、治療療效的關系進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2018年12月本院收治的110 例RA 患者，其中男28 例，女82 例，年齡平均（55.21±5.37）歲，平均病程（5.71±2.08）年；根據RA患者病情活動度評價表［5］（Disease activity score 28，DAS28）分為：低活動度36 例（2.6＜DAS28≤3.2），中活動度48 例（3.2＜DAS28≤5.1），高活動度26 例（DAS28＞5.1）。納入標準：①研究組均符合RA 的相關診斷標準［5］并結合實驗室檢查以及影像學檢查明確診斷；②臨床資料完整且真實；③所有患者入院前1 個月均未接受相關治療。排除標準：①存在重要臟器或內分泌、血液系統病變者；②存在精神疾患、意識障礙等依從性差的情況；③既往有相關藥物過敏史。

另選取同期于本院進行健康檢查的正常人群作為對照組，共65 例，其中男29 例，女36 例，平均年齡（55.72±5.51）歲。兩組在性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究均經一員倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

研究組患者入院后，予甲氨蝶呤片（湖南正清制藥集團股份有限公司生產，國藥準字H19983205；2.5 mg）口服，5 mg/次，1 次/周；美洛昔康片（湖南明瑞制藥有限公司生產；國藥準字H20010436；7.5 mg）口服，15 mg/次/天。治療6 個月，在治療過程中患者如出現胃部癥狀時可常規予胃部黏膜劑等進行對癥治療。

1.3 檢測方法

取所有受試者清晨空腹靜脈全血5 mL，采用未加抗凝劑的標準采樣管進行采集，離心（3 000 r/min，10 min）取血清后分別存放在聚丙烯EP 管中，在-80℃冰柜中待檢。采用酶聯免疫法檢測兩組的IL-17A、sICAM-1 以及sE-選擇素等因子的表達水平，試劑盒均購自上海一研生物科技有限公司；使用血凝儀器（Sysmex CS5100）檢測兩組的D-二聚體（D-Dimer，D-D）的表達水平；檢測嚴格按照儀器操作規程及試劑說明書進行檢測。

1.4 療效判定

療效標準［6］：①晨僵時長不超過15 min；②未見疲乏感；③關節處未見壓痛感；④關節處疼痛消退；⑤關節處未出現軟組織腫脹情況；⑥紅細胞沉降率（Equivalent Series Resistance，ESR）：男性≤20 mm/h；女性≤30 mm/h。臨床控制：符合以上6項標準；顯效：符合以上任意5 項標準；好轉：符合以上任意3～4 項標準；無效：符合項目低于3 項?？傆行?100%-無效率。IL-17A［4］、sICAM-1［3］、sE-選擇素［3］、D-D［7］判斷標準：當IL-17A＞32 pg/mL、sICAM-1＞640 μ g/L、sE-選擇素＞14 μ g/L、D-D＞0.7 ng/L 時即為高水平，反之即為低水平。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0 軟件進行分析，計量資料以（）表示，采用t/F檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；Pearson 直線相關分析疾病活動度與RA 患者IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D 水平的相關性；影響RA 治療療效的相關因素采用多元Logistic 回歸分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D 水平比較

研究組IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D 水平比較（±s）Table 1 Comparison of the levels of IL-17A，sICAM-1，Se selectin and D-D between 2 groups（±s）

表1 兩組IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D 水平比較（±s）Table 1 Comparison of the levels of IL-17A，sICAM-1，Se selectin and D-D between 2 groups（±s）

組別研究組對照組t 值P 值n 110 65 IL-17A（pg/mL）41.32±17.59 22.10±9.45 8.136＜0.001 sICAM-1（μg/L）1436.58±335.24 426.30±212.68 21.826＜0.001 sE-選擇素（μg/L）25.36±15.22 9.78±4.10 8.073＜0.001 D-D（ng/L）3.25±1.67 0.40±0.22 17.675＜0.001

2.2 不同疾病活動度患者IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D 水平比較

不同疾病活動度患者IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D 水平比較：重活動度組＞中活動度組＞低活動度組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同疾病活動度患者IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D 水平比較（±s）Table 2 Comparison of the levels of IL-17A，sICAM-1，Se selectin and D-D in patients with different disease activity（±s）

表2 不同疾病活動度患者IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D 水平比較（±s）Table 2 Comparison of the levels of IL-17A，sICAM-1，Se selectin and D-D in patients with different disease activity（±s）

注：與低活動度組比較，aP＜0.05；與中活動度組比較，bP＜0.05；與重活動度組比較，cP＜0.05。

組別低活動度組中活動度組重活動度組對照組F 值P 值n 36 48 26 65--IL-17A（pg/mL）31.38±11.47 40.39±15.26a 50.67±19.55ab 22.10±9.45abc 34.30＜0.001 sICAM-1（μg/L）843.36±246.37 1367.49±289.56a 1943.58±365.27ab 426.30±212.68abc 240.62＜0.001 sE-選擇素（μg/L）18.52±8.78 24.33±13.68a 30.28±17.24ab 9.78±4.10abc 29.01＜0.001 D-D（ng/L）2.68±1.05 3.16±1.37a 4.31±1.69ab 0.40±0.22abc 107.28＜0.001

2.3 IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D 水平與RA 疾病活動度及類風濕因子的關系

IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D 水平與RA 患者疾病活動程度呈正相關（P＜0.05），與類風濕因子水平無明顯相關性（P＞0.05）。見表3。

2.4 110 例RA 患者治療療效情況

110 例患者治療有效率為78.18%，無效率為21.82%。按照治療療效，將研究組患者分為有效組（n=86）和無效組（n=24）。IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D 高水平患者較低水平患者治療無效率更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 RA 患者治療療效［n（%）］Table 4 curative effect of RA［n（%）］

2.5 影響RA 患者治療療效的相關因素研究

IL-17A（高水平）、sICAM-1（高水平）、sE-選擇素（高水平）及D-D（高水平）為影響RA 患者療效的獨立危險因素（P＜0.05）。見表5。

表5 影響RA 患者治療療效的相關因素研究Table 5 study on related factors influencing therapeutic effect of patients with RA

3 討論

目前，臨床評估RA 疾病活動度內容主要包括臨床癥狀、血清學分子指標、關節功能以及影像學資料等，其中血清學指標具有簡單快捷、準確性高等優勢，是指導RA 臨床診治的重要手段［8］。

細胞粘附分子（Cell adhesion molecule，CAM）是一種信息交流的可溶性遞質，已有多個研究證實，細胞粘附分子在RA 的發生、發展中起著關鍵的作用［9］。本研究結果顯示，RA 患者血清sICAM-1及sE-選擇素水平明顯高于對照組人群。多因素Logistic 回歸分析結果顯示：sICAM-1 及sE-選擇素高表達水平是影響RA 患者療效的獨立危險因素，可作為預測患者療效的有效指標。分析sICAM-1及sE-選擇素高表達水平的原因：循環中的白細胞通過sICAM-1 及sE-選擇素等細胞粘附分子的介導，與關節囊內層滑膜血管內皮細胞結合，并移游至血管外，在滑膜聚集并滯留，從而導致滑膜局部出現炎癥，當局部出現炎癥反應后，腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）等炎性因子會隨之增高，導致滑膜處的炎癥反應進一步加重，使關節被破壞［10］。而這些炎性因子可通過促進對應的內皮細胞表達sICAM-1 及sE-選擇素等細胞粘附分子來介導白細胞與血管內皮的局部粘附而使炎癥持續加重，并形成惡性循環。

近年來凝血功能異常在RA 的發病過程中發揮的作用已受到諸多學者的關注。D-D 是一種纖維蛋白降解產物，其水平升高提示體內存在高凝狀態［7］。Vranic 等［11］研究發現RA 患者體內D-D水平較健康體檢者明顯增高，且隨著該疾病活動度的增高D-D 水平呈上升趨勢，其認為D-D 可作為RA 病情活動程度的評價指標，本研究結果亦證實了這一結論。Th17 細胞是引發自身免疫性疾病的主要效應因子，IL-17A 是Th 細胞的標志性因子，具有強大的致炎作用；在機體出現炎癥反應后，IL-6 等炎性因子會刺激THO 細胞產生Th17 細胞，從而使機體內IL-17A 水平上調［12］。本研究中，疾病活動度隨IL-17A 水平升高而加重，表明其在評估RA 發生發展及治療療效中具有良好的輔助作用。DAS28 評分為臨床常用的評估患者疾病活動程度的量表，該量表評分越高代表患者病情及關節損壞越嚴重［13］。本研究顯示，IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D 水平越高，RA 患者DAS28 評分越高，表明以上指標可反映RA 患者的疾病活動程度，可作為疾病活動程度的評估指標。

綜上所述，IL-17A、sICAM-1、sE-選擇素及D-D 在RA 患者中顯著上升，與患者疾病活動度關系密切，是影響RA 患者療效的獨立危險因素。臨床可加強以上指標的檢測，以了解RA 患者疾病活動程度，從而指導選擇有效的個體化治療方案。