TPOAb、TRAb、TGAb與妊娠期合并甲減患者甲狀腺功能關系及預測妊娠結局價值

王力川 王舒婷 李玫蓉 羅歡

妊娠期合并甲減是妊娠期女性常見內分泌疾病，發病率約占妊娠期合并癥的2.2%～5.6%，嚴重威脅母嬰安全［1］。目前，妊娠合并甲減發病機制及病因尚未明確，且尚缺乏早期預測妊娠結局的實驗室指標。研究證實，妊娠期合并甲減患者甲狀腺過氧化物酶抗體（Thyroid peroxidase Antibody，TPOAb）、促甲狀腺激素受體抗體（Thyrotrophin receptor antibody，TRAb）、甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulin antibody，TGAb）呈過度表達狀態，對妊娠期甲減評價和監測具有重要臨床意義［2-3］。本研究嘗試分析TPOAb、TRAb、TGAb 與妊娠期合并甲減患者甲狀腺功能關系及預測妊娠結局價值。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2021年1月本院96 例妊娠期合并甲減患者作為觀察組，年齡平均（29.25±4.87）歲，孕周平均（39.51±0.68）周，孕次平均（2.05±0.43）次，初產婦59 例，經產婦37 例。另選取50 例妊娠期健康孕婦作為對照組，年齡平均（28.75±4.51）歲，孕周平均（39.35±0.64）周，孕次平均（1.96±0.47）次，初產婦31 例，經產婦19 例。

納入標準：觀察組均符合妊娠期合并甲減診斷標準［4］；均為單胎妊娠；既往無甲狀腺相關疾病史；研究對象均知情同意。排除標準：伴有高血壓、糖尿病或危重癥；近1 個月內服用免疫抑制劑或糖皮質激素。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

抽取外周靜脈血5 mL，離心（半徑8 cm，3 500 r/min，9 min），取血清，采用化學發光微粒子免疫分析法檢測TSH、FT3、FT4、TT3、TT4，德國拜爾公司試劑盒；采用電化學發光全自動免疫分析儀Roche Elecsys 2010 及配套試劑檢測TPOAb、TRAb、TGAb。所有檢測均在治療前進行。

1.3 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 22.0 處理數據，計數資料以n（%）描述，行χ2檢驗；計量資料以（）描述，兩組間比較用t檢驗；影響因素采用Logistic 回歸分析；雙變量正態分布采用Pearson 分析相關性；預測價值采用受試者工作特征（ROC）曲線，聯合預測實施Logistic二元回歸擬合，返回預測概率logit（p），將其作為獨立檢驗變量。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組TPOAb、TRAb、TGAb 及甲狀腺功能指標水平比較

觀察組TPOAb、TRAb、TGAb、TSH、TT3、TT4水平均高于對照組，FT3、FT4 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組TPOAb、TRAb、TGAb 及甲狀腺功能指標水平比較（±s）Table 1 Comparison of the levels of TPOAb，TRAb，TGAb and thyroid function indexes between 2 groups（±s）

表1 兩組TPOAb、TRAb、TGAb 及甲狀腺功能指標水平比較（±s）Table 1 Comparison of the levels of TPOAb，TRAb，TGAb and thyroid function indexes between 2 groups（±s）

組別觀察組對照組t 值P 值n 96 50 TPOAb（IU/mL）144.12±47.14 75.25±10.37 10.187＜0.001 TRAb（IU/mL）40.39±11.07 12.58±2.84 17.441＜0.001 TGAb（IU/mL）83.18±10.94 12.17±2.65 45.143＜0.001 TSH（mIU/L）11.38±1.25 1.78±0.26 53.621＜0.001 FT3（pmol/L）0.76±0.22 1.18±0.54 6.650＜0.001 FT4（pmol/L）6.53±1.78 10.86±2.74 11.520＜0.001 TT3（mmol/L）8.25±0.74 4.59±0.63 29.788＜0.001 TT4（mmol/L）179.31±20.62 149.58±15.03 9.017＜0.001

2.2 TPOAb、TRAb、TGAb 與甲狀腺功能的關系

Pearson 相關系數分析可知，妊娠期合并甲減患者TPOAb、TRAb、TGAb 與TSH、TT3、TT4 水平呈正相關關系，與FT3、FT4 水平呈負相關關系（P＜0.05）。見表2。

表2 TPOAb、TRAb、TGAb 與甲狀腺功能的關系Table 2 The relationship between TPOAb，TRAb，TGAb with hypothyroidism during pregnancy

2.3 妊娠不同時期甲減患者TPOAb、TRAb、TGAb、TSH、FT3、FT4、TT3、TT4 水平

96 例妊娠期合并甲減患者，30 例處于早期妊娠（≤12 周末），35 例處于中期妊娠（13 周～27 周末）、31 例處于晚期妊娠（28 周～妊娠）。妊娠不同時期甲減患者TPOAb、TRAb、TGAb、TSH、FT3、FT4、TT3、TT4水平相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 妊娠不同時期甲減患者TPOAb、TRAb、TGAb、TSH、FT3、FT4、TT3、TT4 水平對比（±s）Table 3 Comparison of TPOAb，TRAb，TSH，FT3，FT4，TT3 and TT4 levels in hypothyroidism patients during different periods of pregnancy（±s）

表3 妊娠不同時期甲減患者TPOAb、TRAb、TGAb、TSH、FT3、FT4、TT3、TT4 水平對比（±s）Table 3 Comparison of TPOAb，TRAb，TSH，FT3，FT4，TT3 and TT4 levels in hypothyroidism patients during different periods of pregnancy（±s）

組別早期妊娠中期妊娠晚期妊娠F 值P 值n 30 35 31 TPOAb（IU/mL）106.20±31.85 142.64±39.05 182.49±42.58 30.457＜0.001 TRAb（IU/mL）26.57±10.05 41.50±9.86 52.51±12.25 44.725＜0.001 TGAb（IU/mL）71.09±10.87 82.14±11.06 96.05±12.18 36.925＜0.001 TSH（mIU/L）9.75±0.94 11.28±1.14 13.07±1.31 64.634＜0.001 FT3（pmol/L）0.91±0.31 0.79±0.29 0.58±0.24 48.384＜0.001 FT4（pmol/L）8.05±1.62 6.41±1.79 5.19±1.47 23.351＜0.001 TT3（mmol/L）6.48±0.91 8.17±0.83 10.05±1.24 96.737＜0.001 TT4（mmol/L）159.36±18.64 180.52±19.37 197.25±22.16 27.194＜0.001

2.4 兩組不良妊娠結局對比

觀察組早產7 例，產后出血3 例，胎兒窘迫7 例，新生兒窒息4 例，其他4 例，不良妊娠結局發生率26.04%（25/96）；對照組早產2 例，產后出血1 例，胎兒窘迫1 例，其他2 例，不良妊娠結局發生率12.00%（6/50）。觀察組不良妊娠結局發生率26.04%高于對照組12.00%，差異有統計學意義（χ2=3.876，P=0.049）。

2.5 不同妊娠結局患者臨床資料、TPOAb、TRAb、TGAb 及甲狀腺功能指標水平

妊娠期合并甲減不良妊娠結局患者年齡、產次、TPOAb、TRAb、TGAb 及甲狀腺功能指標水平與正常妊娠結局患者相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 不同妊娠結局患者各指標水平對比［n（%），（±s）］Table 4 Comparison of clinical data，TPOAb，TRAb，TGAb and thyroid function index levels of patients with different pregnancy outcomes［n（%），（±s）］

表4 不同妊娠結局患者各指標水平對比［n（%），（±s）］Table 4 Comparison of clinical data，TPOAb，TRAb，TGAb and thyroid function index levels of patients with different pregnancy outcomes［n（%），（±s）］

指標年齡≤30 歲＞30 歲BMI≤25 kg/m2＞25 kg/m2孕次≤5 次＞5 次產次≤3 次＞3 次TPOAb（IU/mL）TRAb（IU/mL）TGAb（IU/mL）TSH（mIU/L）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TT3（mmol/L）TT4（mmol/L）不良妊娠（n=25）正常妊娠（n=71）t/χ2值P 值8（32.00）17（68.00）42（59.15）29（40.85）5.463 0.019 15（60.00）10（40.00）40（56.34）31（43.66）0.101 0.750 14（56.00）11（44.00）41（57.75）30（42.25）0.023 0.879 9（36.00）16（64.00）182.41±50.12 47.86±13.14 90.17±12.31 13.25±1.36 0.62±0.19 5.29±1.52 10.05±0.91 217.64±24.19 45（63.38）26（36.62）130.64±37.85 37.76±9.27 80.72±8.42 10.72±0.27 0.81±0.25 6.97±1.80 7.62±0.69 165.81±16.27 5.633 5.386 4.178 4.248 14.993 3.460 4.169 13.889 11.972 0.018＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.6 妊娠期合并甲減患者不良妊娠結局影響因素分析

Logistic 多因素回歸分析，可知年齡、產次、TPOAb、TRAb、TGAb 及甲狀腺功能指標水平均為妊娠期合并甲減患者不良妊娠結局影響因素（P＜0.05）。見表5。

表5 妊娠期合并甲減患者不良妊娠結局影響因素分析Table 5 Analysis of factors affecting adverse pregnancy outcomes in patients with hypothyroidism during pregnancy

2.7 TPOAb、TRAb、TGAb 對妊娠期合并甲減患者不良妊娠結局的預測價值

繪制ROC 曲線，顯示TPOAb、TRAb、TGAb 預測妊娠期合并甲減患者不良妊娠結局的AUC 分別為0.792、0.725、0.805，聯合預測AUC 最大，為0.899。見圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

3 討論

生理狀況下，甲狀腺過氧化物酶（Thyroid peroxidase，TPO）、甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）作為甲狀腺細胞內的正常分泌成分，在外周血檢出量很少或無法檢測，而甲狀腺系統病變時，甲狀腺濾泡細胞結構損傷，TPO、Tg 釋放入血，即TPOAb、TgAb［5-6］。作為甲狀腺自身免疫性抗體，TPOAb、TgAb 可通過激活細胞毒性作用并催化Tg水解，破壞甲狀腺細胞，導致甲狀腺濾泡損傷，抑制甲狀腺激素合成，導致甲狀腺功能減退［7］。TRAb屬細胞內破壞性抗體，其在體內占優勢時，可導致甲減發生，是甲減診斷靈敏、特異和可靠標志性抗體［8］。本研究數據顯示，妊娠期合并甲減患者TPOAb、TRAb、TGAb 水平均高于妊娠期健康孕婦，與俞琳等［9］研究一致，提示TPOAb、TRAb、TGAb 可用于臨床評估、預測甲減。

研究指出，孕婦TSH 和血清人絨毛膜促性腺激素（hCG）中α-亞基相同，高水平hCG 刺激TSH受體，導致甲狀腺激素分泌過量，抑制TSH 產生，進而降低FT3、FT4 水平，同時，孕婦雌激素分泌增多促使肝臟合成甲狀腺結合球蛋白（TBG）增多，而TBG 特異性結合T3、T4，導致FT3、FT4 水平降低，進而導致甲減發生［10］。研究證實，TSH、FT3、FT4、TT3、TT4 可特異性反應甲狀腺功能狀態，提示妊娠期甲減和甲狀腺免疫功能異常［11］。本研究Pearson 相關系數分析發現，妊娠期合并甲減患者TPOAb、TRAb、TGAb 與TSH、TT3、TT4 水平呈正相關關系，與FT3、FT4 水平呈負相關關系。本研究還發現，妊娠不同時期甲減患者TPOAb、TRAb、TGAb、TSH、FT3、FT4、TT3、TT4 水平存在明顯差異。隨妊娠進展，TT3、TT4 升高，考慮與雌激素升高導致甲狀腺素結合蛋白增加有關；進一步提示TPOAb、TRAb、TGAb 對妊娠期合并甲減患者甲狀腺功能評估具有重要價值。

本研究數據顯示，妊娠期合并甲減患者不良妊娠結局發生率26.04%明顯高于妊娠期健康孕婦12.00%，與既往研究［12］一致。進一步Logistic 多因素回歸分析可知，TPOAb、TRAb、TGAb 及甲狀腺功能指標水平均為妊娠期合并甲減患者不良妊娠結局影響因素。高水平TPOAb、TRAb、TGAb 提示妊娠期合并甲減患者甲狀腺功能低下，甲狀腺自身免疫系統出現異常，甲狀腺組織分泌的抗炎因子下降、促炎因子增多，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）增多可直接破壞胎盤毛細血管內皮的完整性，轉化生長因子-β（TGF-β）降低使毛細血管內皮功能進一步惡化，并干擾血管滋養層細胞炎癥反應，胎兒營養血管受到破壞，最終導致不良妊娠結局［13］。臨床可同時檢測TPOAb、TRAb、TGAb，為預測妊娠期合并甲減患者妊娠結局提供更全面、可靠的參考信息。

綜上可知，TPOAb、TRAb、TGAb 可有效評價妊娠期合并甲減患者甲狀腺功能及妊娠結局，為及時采取有效、個體化治療提供依據。