MMP-9、PBEF及炎性因子預測重癥急性胰腺炎肺損傷預后

朱麗娟 薛乾隆 林雪容 韓樹池

重癥急性胰腺炎是一種病情危急且并發癥較多的嚴重疾病，常伴有多發器官衰竭，患者病死率較高，預后差。重癥急性胰腺炎發展的早期階段，患者肺部受到損傷，易誘發急性肺損傷，若不及時采取診治措施，還會發展為急性呼吸窘迫綜合征，該病為導致重癥急性胰腺炎患者早期死亡的重要原因［1］。有學者研究指出，選取特異性的生化指標，對提高重癥急性胰腺炎患者發生早期相關性肺損傷診斷率，改善患者預后意義重大［2］?；|金屬蛋白酶9（Matrix metalloprotein-9，MMP-9）、炎性因子白介素-8（Interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor，TNF-α）在診斷重癥急性胰腺炎肺損傷的臨床價值已得到臨床肯定［3］。前B細胞克隆增強因子（pre-B-cell colony-enhancing factor，PBEF）是一種具有促進B 前體細胞成熟功能的細胞因子，調控B 細胞的增殖、分化、凋亡，有學者研究認為PBEF 對診斷急性肺損傷具有生物標志作用［4］。本研究旨在探討重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者MMP-9、PBEF、IL-8 和TNF-α 的變化及臨床意義，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年12月至2018年12月本院收治的88 例重癥胰腺炎患者作為研究對象。納入標準：①均符合重癥急性胰腺炎的診斷標準［5］；②病例資料完整；③影像學檢查提示有重癥急性胰腺癌特征性改變；④受試者或家屬均簽署知情同意書。排除標準：①復發胰腺炎者；②合并其他嚴重疾病或惡性腫瘤者；③妊娠期、哺乳期女性、精神障礙者；④納入研究前服用過影響炎性因子、MMP-9、PBEF 等指標水平的患者。其中51 例合并急性肺損傷設為觀察組，37 例未合并急性肺損傷設為對照組。2 組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

表1 2 組患者一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between 2 groups［n（%），（±s）］

表1 2 組患者一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between 2 groups［n（%），（±s）］

組別觀察組對照組t/χ2值P 值n 性別男31（60.78）25（67.57）0.426 0.514女51 37 20（39.22）12（32.43）平均年齡（歲）60.35±6.71 60.44±6.78 0.062 0.951病因膽源性25（49.02）17（45.95）0.177 0.981高血脂癥性14（27.45）10（27.03）酒精性8（15.69）7（18.92）其他病因性4（7.84）3（8.11）

1.2 方法

所有患者于入院后24～48 h 取肘靜脈血約4～6 mL，抗凝后以3 000 r/min 速度離心10 min。采用酶聯免疫吸附法檢測IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF。儀器：流式細胞儀（美國Becton Dickinson公司，型號：FACS-ALOBUR）；試劑：均由北京科瑞美科技有限公司提供。上述檢測過程均嚴格按照說明進行。IL-8≥34.2 ng/mL 視為異常增高［6］；TNF-α≥6.3 ng/mL 視為異常增高［6］；MMP-9≥118 ng/mL 視為異常增高［7］；PBEF≥5.5 ng/mL 視為異常增高［8］。

1.3 觀察指標

①收集患者的病歷資料，包括姓名、性別、年齡、病因、是否合并臟器衰竭及其他并發癥。②對患者進行為期6 個月的隨訪（方式：電話隨訪、門診復查，隨訪截止時間：2019年6月），了解患者預后死亡情況。③采用多元Logistic 回歸分析影響重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者預后不良的相關危險因素。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行數據統計分析，計數資料用n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料采用（）表示，行t檢驗；采用多元Logistic 回歸分析影響患者預后不良的相關危險因素；分析IL-8、TNF-α、MMP-9和PBEF 水平對重癥急性胰腺炎相關性肺傷患者預后不良的預測價值；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 水平比較

觀察組IL-8、TNF-α、MMP-9 和PBEF 水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF水平比較（±s，ng/mL）Table 2 Comparison of IL-8，tnf-α，MMP-9 and PBEF levels between 2 groups（±s，ng/mL）

表2 兩組IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF水平比較（±s，ng/mL）Table 2 Comparison of IL-8，tnf-α，MMP-9 and PBEF levels between 2 groups（±s，ng/mL）

組別觀察組對照組t 值χ2值n 51 37--IL-8 37.33±5.01 31.47±3.67 6.033＜0.001 TNF-α 7.25±2.14 5.12±1.55 5.150＜0.001 MMP-9 124.25±15.65 104.77±12.25 6.297＜0.001 PBEF 5.88±1.68 5.01±1.22 2.678 0.009

2.2 重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者預后情況

隨訪6 個月，51 例重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者死亡25 例（49.02%），生存26 例（50.98%）。IL-8（異常增高）、TNF-α（異常增高）、MMP-9（異常增高）、PBEF（異常增高）的重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者死亡率明顯高于正常表達的患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者預后情況［n（%）］Table 3 prognosis of patients with severe acute pancreatitis associated lung injury［n（%）］

2.3 影響重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者預后死亡的相關危險因素

合并臟器衰竭、合并其他并發癥IL-8（異常增高）、TNF-α（異常增高）、MMP-9（異常增高）、PBEF（異常增高）是影響重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者預后死亡的相關危險因素（P＜0.05），見表4。

表4 影響重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者預后死亡的相關危險因素Table 4 risk factors influencing the prognosis and death of patients with severe acute pancreatitis associated lung injury

2.4 IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 及四者聯合對重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者預后死亡的預測價值

IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 及四者聯合檢測AUC 分別為：0.771、0.807、0.771、0.921，各指標AUC 以聯合檢測最大。見表5。

表5 IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 及四者聯合對重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者預后死亡的預測價值Table 5 the predictive value of IL-8，TNF-α，MMP-9，PBEF and their combination on prognosis and death in patients with severe acute pancreatitis associated lung injury

3 討論

肺損傷是在重癥急性胰腺炎患者中最為常見的并發癥，病情兇險，治療頗為棘手，重癥急性胰腺炎患者一旦發生肺損傷，在早期時即可表現為呼吸頻率加快，胸悶窘迫感明顯，病情持續加重可出現急性呼吸窘迫綜合征，是導致監護病房重癥急性胰腺炎患者死亡的主要原因之一［9］。

PBEF 又稱為內臟脂肪素，在骨髓、肌肉、肝臟組織中呈高表達狀態，具有降低血糖、促進脂肪代謝、延緩中性粒細胞凋亡等作用，其參與了機體免疫應答的過程［10］。目前研究者們仍未闡明PBEF引起肺血管內皮細胞損傷的具體機制。有學者通過動物實驗證實，高水平的PBEF 可引起肺血管內皮細胞損傷［6］，說明PBEF 可能通過肺血管內皮細胞中的激活氧化應激反應導致急性肺損傷，這與本研究結果一致。

國內外學者對重癥急性胰腺炎相關性肺損傷的發病機制及治療策略開展大量基礎實驗及臨床研究，獲得一些有意義的研究結果［7］。IL-8 是一種趨化性細胞因子，臨床常采用IL-8 來預測評價炎癥反應，已有較多研究證實IL-8 在重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者中呈異常增高狀態［8，11-12］。Bawadekar 等學者［13］研究指出，TNF-α 是最重要的炎癥和免疫反應調節物，正常表達的TNF-α 可提高白細胞對病原體吞噬能力，但TNF-α 過量釋放對機體具有強烈的毒性作用，不利于患者預后。包括發熱、惡病質、低血壓、彌散性血管內凝血、組織損傷和休克等局部或全身的表現與TNF-α 密切相關。Mortadaza 等［14］學者選取大鼠模型進行實驗，發現存在重癥急性胰腺炎相關性肺損傷的大鼠胰腺、肺臟均存在MMP-9 高表達，提示MMP-9 參與了重癥急性胰腺炎相關性肺損傷的發病過程。這一研究結果與既往文獻報道結果一致［15］?？梢酝茰y在重癥急性胰腺炎病理過程中，IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 表達量增加可能會加速肺微血管內皮細胞的凋亡，進而加重病情，不利于患者預后。

本研究進一步繪制ROC 曲線，結果提示臨床醫師可通過聯合IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 檢測，評估重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者預后。

綜上所述，重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者血清IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 水平呈異常增高狀態，IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 異常增高的患者預后死亡風險大，臨床工作者需重視四者聯合檢測，以評估重癥急性胰腺炎相關性肺損傷患者預后。