新型冠狀病毒肺炎患者核酸轉陰時間的影響因素分析

史麗霞 韓 晶 張永進 付莎莎 王合榮 黃淑萍

目前，新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)相關報道多聚焦于對COVID-19患者的流行病學與臨床特征的分析，關于核酸轉陰時間的研究較少。本研究擬探討影響COVID-19患者核酸轉陰時間的風險因素，分析核酸轉陰時間與患者流行病學特征和臨床治療的相關性，為判斷患者病程和界定醫學隔離觀察時間提供有效依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2020年 1月21日—5月13日在天津市海河醫院治療的190例COVID-19患者的流行病學與臨床資料。其中，男99例、女91例。病例納入標準符合國家衛生健康委員會辦公廳與國家中醫藥管理局辦公室頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第八版 修訂版)》[1]中關于COVID-19的診斷標準。

1.2 治療方法 依據國家診療方案推薦的藥物給予患者抗病毒治療[1]。對于輕型和普通型患者給予IFN-α霧化吸入、阿比多爾口服治療，療程7～10 d。重型患者給予洛匹那韋利托那韋口服治療，500 mg/次，2次/d，連用7 d(部分患者因不能耐受腹瀉而停用)。納入患者均接受中藥(連花清瘟膠囊，4粒/次，3次/d)口服治療。對于淋巴細胞計數低下(<正常水平)者給予胸腺肽調節免疫治療，以刺激淋巴細胞計數恢復至正常水平[2]。

1.3 觀察指標 分析的指標包括：性別、是否伴有低白蛋白血癥、是否合并感染、就診時有無癥狀、有無接受糖皮質激素(簡稱激素)或胸腺肽治療、熱程、就診延誤時間、乳酸脫氫酶(LDH)和CRP水平是否升高、臨床分型，以及有無合并基礎疾病。

2 結 果

2.1 基本情況 患者年齡為(43.12±18.47)歲，年齡范圍為2～91歲。治療期間核酸轉陰患者187例，死亡(即未轉陰)3例?；颊吆怂徂D陰的時間為(17.03±8.33) d，時間范圍為3～51 d。70.6%(132/187)的患者核酸陰轉時間≤21 d。

2.2 COVID-19患者核酸轉陰時間的影響因素分析

2.2.1 單因素分析 低白蛋白血癥、臨床分型為重型、合并感染、就診時有癥狀、接受激素或胸腺肽治療、熱程>4 d、就診延誤時間>5 d、LDH或CRP水平升高等10個因素為治療期間影響患者核酸轉陰時間的風險因素(P值均<0.05)。見表1。

表1 影響患者核酸轉陰時間的單因素分析

2.2.2 多因素分析 以COVID-19患者治療期病毒核酸是否轉陰為因變量(0=否，1=是)，以年齡、低白蛋白血癥、臨床分型為重型、合并感染、就診時有癥狀、接受激素治療、接受胸腺肽治療、熱程>4 d、就診延誤時間>5 d、LDH、CRP為自變量行多因素分析，結果顯示：低白蛋白血癥、就診時有癥狀、熱程>4 d是COVID-19患者治療期間核酸轉陰時間延長的獨立危險因素(P值均<0.05)。見表2。

表2 影響患者核酸轉陰時間的多因素分析

3 討 論

據報道，2003年嚴重急性呼吸綜合征(SARS)疫情期間，患者病死率為10%[3-4]；2012年中東呼吸綜合征(MERS)疫情期間，患者病死率為37%[5-6]。目前研究[7]結果顯示，COVID-19的病死率低于SARS或MERS，但其具有高度傳染性，對公共醫療衛生和人群健康構成威脅，需高度重視。

病毒復制的水平和持續時間是評估傳播風險的重要因素。病毒核酸轉陰是COVID-19患者出院的重要評價指標之一。目前，COVID-19的發病機制尚未完全清楚。新型冠狀病毒(2019-nCoV)與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)相似，主要感染肺泡上皮細胞[8]。SARS-CoV感染患者的呼吸道標本陽性率在發病后的6～11 d達到峰值[9]，1/3的患者在感染后4周內被檢測出呼吸道標本呈陽性[10]。MERS-CoV在呼吸道標本中的陽性持續時間至少為3周[11-12]。近期發表的一項研究[13]結果顯示，MERS-CoV核酸轉陰時間為20 d。龔惠莉等[14]對2019-nCoV感染的患者資料結果顯示，患者核酸轉陰時間為(19.3±4.2) d，而本研究結果中的病毒核酸轉陰時間略短于此結果。

本研究結果顯示，低白蛋白血癥、熱程>4 d、就診時有癥狀是核酸轉陰時間延長的獨立危險因素。這一發現對指導治療、處理早期病癥，以及預防和控制醫院感染具有重要意義。低白蛋白血癥可引起微循環障礙，導致重要器官灌注不足和多器官功能衰竭。此外，血清白蛋白水平降低導致與抗體合成相關的酶減少。酶的減少或活性的降低導致患者機體免疫力下降，可增加其感染的風險。同時，低白蛋白血癥與住院時間密切相關[15]。因此，對于COVID-19患者，及時糾正低白蛋白血癥可以縮短病毒核酸轉陰時間。一項關于MERS的研究[16]結果顯示，就診時無明顯癥狀患者的病毒清除時間短于有癥狀患者，這與本研究的結果相符。相關研究[17]結果顯示，患者熱程與核酸轉陰時間相關，這與本研究結果一致，熱程>4 d的患者核酸轉陰時間更長，因此，應密切監測患者住院體溫，對于長時間發熱的患者及時進行干預治療。

近期針對COVID-19患者的研究[18]結果顯示，高齡可能是患者核酸轉陰時間延長的風險因素。然而，在本研究中并未發現年齡對病毒核酸持續陽性時間有顯著影響；COVID-19患者核酸轉陰時間與年齡的相關性仍需進一步的研究予以驗證。在本研究中，患者核酸轉陰最長時間為51 d，為某區發現的第1例患者(52歲，女性)，發病至就診時間為8 d，住院時間為43 d。上述結果提示，就診延遲可能會導致患者核酸轉陰時間延長。劉敏等[19]研究亦發現,就診延誤與病毒核酸轉陰時間有關。然而，在本研究的多因素分析中，就診延誤并非核酸轉陰時間延長的獨立危險因素；因此，就診延誤與核酸轉陰時間的相關性需深入研究予以驗證。

在治療方面，本研究未發現胸腺肽和激素治療與病毒核酸轉陰時間有相關性。時正雨等[20]的報道顯示，接受胸腺肽治療的患者病毒核酸轉陰時間較未用藥患者顯著縮短，這可能與該藥物作用機制為增強患者免疫功能相關。但王宏強等[21]的研究則提示，胸腺肽治療患者的核酸轉陰時間不短于未用藥患者。以上兩個報道均為小樣本、單中心研究，故證據強度欠佳。激素可抑制炎癥因子風暴。相關研究[22]結果顯示，激素的使用對患者病死率無顯著影響，但卻延遲了病毒核酸轉陰的時間。一項納入1 703例COVID-19患者的meta分析[23]指出，激素治療降低了患者28 d全因死亡率。但其他多項研究[14,22,24]并未發現激素治療與核酸轉陰時間有顯著相關性，與本研究結果相符。

綜上所述，入院時患者有癥狀、熱程>4 d、低白蛋白血癥與COVID-19患者核酸轉陰時間延長顯著相關。對于存在上述情況的患者，應嚴密觀察,適當延長隔離時間。由于本研究屬于單中心研究，存在一定局限性。然而，在缺乏大樣本、多中心研究的情況下，本研究結果仍具有一定提示作用。