胰腺癌診斷及治療的現狀與展望

浦 寧 樓文暉

胰腺癌的惡性程度高、侵襲性強。由于缺乏高效的早期檢出手段和特征性的早期臨床征象，胰腺癌被發現時往往已處于局部進展期或發生遠處轉移，失去根治性手術的機會。近年來，胰腺癌患者數量逐年增多，患者總體5年生存率由20世紀初的5%提高至目前的9%～10%，但相較于其他惡性腫瘤(如肝癌、肺癌等)，胰腺癌的整體預后并未大幅改善,治療效果仍不理想，其有限的生存改善主要基于治療技術和方法的發展；相對而言，胰腺癌在早期檢出和診斷方面的臨床突破進展相對缺乏[1-2]。因此，本文重點就胰腺癌診斷及治療進行現狀分析與展望，系統性地歸納目前血清學標志物、影像學技術、高危人群篩選、腫瘤分子分型等在胰腺癌診斷方面的探索與應用，針對可切除胰腺癌、邊界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌、轉移性胰腺癌提出不同治療策略，并探討免疫、靶向等新興治療方法的應用前景，展望胰腺癌診斷及治療的未來發展趨勢。

1 胰腺癌的診斷

1.1 新血清學標志物的發掘 CA19-9是目前唯一公認的胰腺癌血清學標志物，但其診斷特異度和靈敏度均不高。由于Lewis抗原陰性的胰腺癌患者血清CA19-9水平通常不升高，使得CA19-9診斷靈敏度降低；而部分消化系統惡性腫瘤、胰腺自身免疫性疾病、膽管炎癥或梗阻性黃疸患者的血清CA19-9水平亦升高，導致CA19-9診斷胰腺癌的特異度降低。新血清學標志物檢測具有無創、非侵入性優點，其對胰腺癌早期診斷的研究成為熱點問題。新血清學標志物聯合臨床常用腫瘤標志物檢測是提高胰腺癌早期診斷率的初期探索，CA50聯合組織多肽抗原檢測能夠提高胰腺癌的檢出率[3]，CA19-9聯合CA125檢測能夠顯著提高胰腺癌的診斷靈敏度[4]。隨著蛋白質分子技術和蛋白質組學的發展，越來越多的早期胰腺癌特征性血清蛋白質分子被發現?；|金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9[5]、骨膜蛋白[6]等可顯著提高早期胰腺癌的檢出率，血清半乳糖凝集素-3[7]亦可作為胰腺癌監測和早期診斷的重要血清學標志物。近15年來，對非編碼RNA(ncRNA)的研究迅速發展，取得了一系列突破性成果，已成為生命科學領域的研究熱點之一，如血清轉運RNA衍生小RNA(tsRNA-ValTAC-41和tsRNA-MetCAT-37)[8]，以及5種微RNA(microRNA，microRNA-215-5p、microRNA-122-5p、microRNA-192-5p、microRNA-30b-5p、microRNA-320b)建立的特征模型[9]等均被證實具有較強的診斷效能。此外，在外泌體研究領域的突破，為胰腺癌的早期診斷提供了新的研究方向，通過檢測外泌體相關蛋白質或microRNA等，有望高效、精準地篩檢出早期胰腺癌。

1.2 影像技術的發展 目前，胰腺癌的診斷多依賴于傳統影像學檢查，隨著影像技術和設備的快速發展,醫學影像學，包括多排CT(MDCT)、MRI、PET-CT、超聲內鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)等在胰腺癌診斷方面發揮重要作用。彌散MRI技術，包括彌散加權成像(DWI)和體素內不相干運動(IVIM)等序列顯示出優越的診斷效能[10]，利用胰腺癌病灶內水分子擴散受限的特點，DWI序列通常表現為明顯高信號、表觀彌散系數(ADC)降低，IVIM序列擴散系數和灌注分數明顯降低，能夠很好地鑒別胰腺癌與其他腫塊性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎等。然而，僅靠標準的影像學檢查不足以明確診斷，明確診斷胰腺病變仍較為困難。為了克服目前影像技術成像的局限性，放射組學應運而生，其與人工智能(AI)相結合，使影像學診斷逐步進入大數據化、精準化時代。放射組學是指從醫學圖像中對定量特征進行高通量提取和分析，最終建立相應的預測模型，在鑒別腫瘤良惡性、腫瘤分級、治療應答等方面均具有明顯優勢[11]。

1.3 聚焦高危人群的篩查 2019版美國預防醫學工作組(USPSTF)更新的共識中指出，對無癥狀成年人進行胰腺癌篩查的潛在獲益未超過潛在風險，不建議在無癥狀成年人群中進行胰腺癌篩查。鑒于早期篩查對于改善胰腺癌患者整體預后至關重要，故應對高危人群行早期篩查。以下為高危人群：胰腺癌家族史；血清CA19-9水平異常升高；年齡>40歲，上腹部不適；突發糖尿病，特別是不典型糖尿病，無家族史、無肥胖等；導管內乳頭狀黏液瘤(IPMN)等癌前病變；慢性胰腺炎，尤其是慢性家族性胰腺炎和慢性鈣化性胰腺炎；長期吸煙、酗酒、接觸有害化學物質等。血清學標志物聯合標準影像學檢查是目前對高危人群進行隨訪和監測的主要途徑。2017修正版福岡國際共識指南[12]中明確指出，IPMN惡變的高危征象和不安特征，以及臨床監測管理路徑，可有效指導臨床醫師對高危人群進行密切隨訪和監測，或行手術干預，充分把握治療時機，顯著改善胰腺癌患者的生活質量和生存預后。

1.4 胰腺癌的分子分型 隨著腫瘤生物信息學的迅猛發展，腫瘤的分子分型進入了一個全新的時代。胰腺癌的基因組分析揭示了一個復雜的突變環境，在胰腺癌低突變負荷總體環境中，發現4種常見的致癌高頻突變事件(KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A)。2011年，美國勞倫斯伯克利國家實驗室研究團隊利用加利福尼亞大學舊金山分校(University of California，San Francisco,UCSF)數據集和基因表達綜合(GEO)數據庫(GSE15471)分析胰腺癌全轉錄組測序數據，按分子分型將胰腺癌分為3種類型：經典型(classical)、準間質型(quasimesenchymal)和外分泌樣型(exocrine-like)[13]。2015年，美國北卡羅來納大學萊恩伯格綜合癌癥中心研究團隊通過數字化分離腫瘤實質、間質和正?；虮磉_，將胰腺癌分為基底樣(basal-like)和經典(classical)腫瘤亞型，正常(normal)和活化(activated)基質亞型[14]。2016年，澳大利亞昆士蘭醫學基因組學中心研究團隊再次對456例胰腺癌患者的基因組進行分析，從10條關鍵遺傳信號通路中鑒別出32個重要的循環突變基因，進一步對基因活性進行分析，將胰腺癌細分為4種獨立的亞型：鱗狀上皮型(squamous)、胰腺祖細胞型(pancreatic progenitor)、免疫原性型(immunogenic)和異常分化的內外分泌型(aberrantly differentiated endocrine exocrine，ADEX)，每一種亞型均具有潛在不同的遺傳特性，能夠更好地指導后期治療和預測患者生存狀況等。鱗狀上皮型胰腺癌含有TP53和KDM6A基因突變，以及上調的TP63ΔN轉錄信號和高度甲基化的胰腺內胚層細胞命運決定基因，患者的預后往往較差；胰腺祖細胞型胰腺癌主要表達參與早期胰腺發育的基因(FOXA2/3、PDX1和MNX1基因)；ADEX型胰腺癌主要含有KRAS激活，外分泌分化(NR5A2和RBPJL基因)和內分泌分化(NEUROD1和NKX2-2基因)相關信號的基因表達上調；而免疫原性型胰腺癌含有上調的包括獲得性免疫抑制相關通路的免疫網絡。因此，對于不同的胰腺癌分子亞型，具有潛在不同的靶向治療位點和免疫治療應答反應[15]。

2 胰腺癌的治療

2.1 可切除胰腺癌 手術聯合輔助化療仍是目前可切除胰腺癌主要的治療手段，患者術后總體5年生存率為20%～30%，各臨床中心報道的中位生存時間為24～36個月。手術方式的探索是可切除胰腺癌治療的初始階段。多項臨床研究[16-17]比較了胰腺癌開放手術、腹腔鏡手術、機器人手術的優缺點，結果顯示3種手術方式的并發癥發生率的差異無統計學意義；而手術方式對生存預后的影響尚缺乏大宗的臨床研究。Beane等[18]調查了北美的最優胰腺手術(optimal pancreatic surgery)，其定義為無術后死亡、嚴重并發癥、經皮引流、二次手術，胰十二指腸切除術住院時間≤12 d、遠端胰切除術住院時間≤7 d，且無再入院。2013—2017年，胰腺切除術的過程發生了變化，北美的最優胰腺手術量增長幅度為3%～5%；其中，機器人手術占比在5年內穩步上升，年增長幅度為1%～3%，微創遠程控制手術或將形成新的醫療技術趨勢。

基于臨床研究證據，以吉西他濱或氟嘧啶為基礎的術后6個月輔助化療是目前可切除胰腺癌患者的術后標準輔助治療方法。日本的JASPAC 01研究結果顯示，與吉西他濱相比，愛斯萬(S-1)輔助化療可顯著延長患者的總生存期和無病生存期(disease-free survival，DFS)，故S-1被作為標準的術后輔助化療藥物。在西方國家，多種類型的輔助化療方案被納入研究，包括PRODIGE 24/CCTGPA.6研究中的5-氟尿嘧啶或亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑(改良FOLFIRINOX)方案，ESPAC-4研究中的吉西他濱+卡培他濱方案，以及APACT研究中的吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇(GnP)方案等。與單獨接受吉西他濱化學治療(簡稱化療)的患者相比，接受改良FOLFIRINOX方案治療的患者總生存期和DFS顯著延長[19]，接受吉西他濱+卡培他濱方案化療的患者總生存期亦顯著延長[20]。在美國，GnP被批準用于轉移性胰腺癌患者的一線治療，但其未被批準用于可切除胰腺癌患者的術后輔助化療。日本的一項Ⅱ期臨床研究[21]證實，GnP治療轉移性胰腺癌的療效較好(客觀緩解率為58.8%)，故GnP是日本胰腺癌臨床實踐指南中強烈推薦的轉移性胰腺癌一線治療方案之一；此外，Ⅰ期研究[22]結果表明，采用GnP方案治療可切除胰腺癌安全、有效。近年來，胰腺癌的新輔助化療已被越來越多的臨床醫師接受，該治療方法對于邊界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌均具有一定的療效。PREP-01研究[23]和Prep-02/JSAP-05研究[24]結果均提示，新輔助化療能夠顯著延長可切除胰腺癌患者的總生存期；而荷蘭的Ⅲ期PREOPANC臨床研究則未見該方法能使可切除胰腺癌患者生存獲益。因此，新輔助化療用于可切除胰腺癌的治療仍存在爭議，目前通?；诿绹鴩⒕C合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和中華醫學會外科學分會胰腺外科學組指南的推薦，考慮新輔助化療的適應證：①影像學檢查發現可疑轉移灶；②血清CA19-9水平明顯升高；③原發腫瘤較大；④區域淋巴結較大。

2.2 邊界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌 對于邊界可切除和局部晚期不可切除胰腺癌，2020版美國NCCN指南已明確將新輔助治療作為臨床診療規范，充分肯定了新輔助治療對此類疾病的臨床應用價值，爭取使患者在接受腫瘤轉化治療后獲得手術切除的機會。一項Ⅱ期臨床研究[25]結果表明，術前行輔助放射治療(簡稱放療)、化療聯合FOLFIRINOX方案治療的邊界可切除胰腺癌患者的R0切除率顯著增高，手術切除腫瘤的患者中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)為48.6個月，而中位總生存期尚未獲得。該研究團隊進一步觀察局部晚期不可切除胰腺癌患者接受輔助放化療聯合FOLFIRINOX方案和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑洛沙坦治療的效果，結果顯示，患者的R0切除率高達61%[26]。另一項來自韓國前瞻性、隨機、開放標簽、多中心的研究[27]結果顯示，接受新輔助放化療治療后再行手術的邊界可切除胰腺癌患者的術后2年生存率和中位生存期均顯著高于優先行手術者(40.7%比26.1%，21個月比12個月，P=0.028)，R0切除率亦顯著高于優先行手術者(51.8%比26.1%，P=0.004)。上述研究均提示，新輔助治療可發揮更有效的抗腫瘤反應，改善胰腺癌患者的預后，且與其他干預措施(基質治療、免疫治療、代謝和通路抑制治療)間存在潛在關聯與協同作用。隨著精準醫學概念的提出，新輔助治療的未來目標將定位于個體化、精準化治療。未來胰腺癌檢測項目包括胰腺癌全基因組突變、與癌癥形成相關的特定路徑聚集、染色體不穩定性和結構重排分析、轉錄組聚類分析、代謝組學分析、表觀遺傳組學分析等，解析胰腺癌生物學行為、化療敏感性和潛在靶向敏感藥物等，以此選擇患者可最大獲益的個體化治療方案[27]。目前在邊界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌的新輔助療法中，放療的確切臨床療效尚缺乏大宗的臨床研究證實，其發揮的作用可能與放射后腫瘤DNA損傷、新抗原暴露、局部免疫激活等密切相關，深入研究放療引起胰腺癌細胞生物學和微環境功能格局的改變，有利于開發新的聯合治療方案，有效提高新輔助治療的療效和手術R0切除率，降低遠期復發率。

2.3 轉移性胰腺癌 長期以來，吉西他濱是轉移性胰腺癌標準的治療藥物。一項納入342例未接受治療的轉移性胰腺癌患者的Ⅲ期隨機臨床研究結果顯示，與標準的吉西他濱治療相比，FOLFIRINOX方案治療改善了患者的臨床預后，中位預期壽命延長>4個月(6.8個月比11.1個月，P<0.001)，但其安全性低于吉西他濱[29]。另一項一線Ⅲ期臨床研究(MPACT研究[30])結果顯示，GnP治療的患者中位總生存期(8.5個月)和PFS(5.5個月)較吉西他濱單藥治療者(6.7個月和3.7個月)延長，差異有統計學意義(P值均<0.001)。因此，GnP和FOLFIRINOX方案均是轉移性胰腺癌推薦的一線治療[31]。Hochhauser等[32]的POLO研究結果顯示，不考慮臨床因素、地域或其他基線因素等情況下，與安慰劑組相比，維持多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制劑奧拉帕尼治療的基于鉑類化療無腫瘤進展的胚系BRCA突變(gBRCAm)的轉移性胰腺癌患者的中位PFS顯著延長(7.4個月比3.8個月，P=0.004)。研究者還發現，轉移性胰腺癌患者的gBRCAm患病率存在顯著的地域和種族差異，這為提高家族篩查和未來可能的靶向治療選擇提供了可靠依據[33]。僅在5%～7%的胰腺癌患者中能夠發現gBRCAm，目前符合奧拉帕尼維持治療條件的患者較少，因為轉移性胰腺癌伴gBRCAm的患者更適合接受基于鉑類藥物的化療，并且在誘導治療期間無腫瘤進展的比例很低。因此，快速遺傳篩選仍十分重要。

2.4 胰腺癌免疫治療和靶向治療 胰腺癌具有獨特的特征，包括致密的間質和充滿免疫抑制介質的腫瘤微環境，形成了阻礙胰腺癌免疫細胞浸潤和藥物浸透的堅實屏障。免疫治療對黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤的療效良好，亦成為胰腺癌繼手術、化療、放療之后的重要且潛在有效的輔助治療方法。免疫治療的方法有溶瘤病毒、趨化因子抑制、表觀遺傳修飾劑、細胞因子激活與抑制、檢查點抑制、嵌合抗原受體T細胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)編輯、共刺激劑激動、骨髓特異性藥物、疫苗和代謝靶向等。與其他治療方法不同，免疫治療主要調節腫瘤的固有免疫和適應性免疫，并將對正常細胞的損害降至最少。近40年來，基礎免疫和臨床免疫治療均得以迅速發展。目前，胰腺癌的免疫治療效果尚不佳，但更多的免疫機制正在被揭示，臨床研究正在進行中，有望在不久的將來有較大的進展。目前大多數臨床研究正處于Ⅰ期或Ⅱ期，展現出部分有前景的結果尚待進一步研究驗證，其中以免疫調節劑和檢查點抑制劑的臨床研究占多數。

隨著胰腺癌發生的潛在機制被揭示，更多胰腺癌靶向治療的新靶點被發現。目前，針對gBRCAm的POLO研究[32]，以及表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)靶向藥物和PARP-1/2抑制劑等的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究[34]正在探索上述藥物在胰腺癌治療中的價值。腫瘤靶向治療方法包括分子靶向治療、腫瘤免疫成分靶向治療、免疫微環境綜合靶點治療。分子靶向治療包括靶向暴露的抗原和新抗原、靶向腫瘤突變負荷、靶向腫瘤信號通路；腫瘤免疫成分靶向治療包括靶向提呈胰腺癌抗原、靶向免疫抑制細胞調控免疫微環境；免疫微環境綜合靶點治療包括靶向代謝信號介導免疫微環境重塑、靶向局部黏著斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)信號或干擾TGF-β信號介導免疫微環境重塑等。然而，低微衛星不穩定性(MSI-L)、復雜的免疫抑制“冷”腫瘤微環境、低腫瘤突變負荷，以及原發和適應性免疫治療耐藥性仍是目前胰腺癌免疫和靶向治療中面臨的難題。

綜上所述，在胰腺癌研究領域，精準化、個體化、無創化監測和診療模式越來越受到關注，基于腫瘤分子分型、分子標志物、液態活組織檢查、多組學測序信息等，展開機制探索、藥物研發、療效評估、藥物敏感性分析、預后價值評估等，逐漸形成一系列新的研究熱點，為胰腺癌治療帶來了新的曙光。