肝纖維化中星狀細胞的作用機制及靶向治療

原琪 王貞香 劉雨娟 馬文娟 安瓊

【摘要】肝纖維化過程主要依賴于一些作用細胞，眾所周知人體是一個很奇妙的系統，當外界有危險因素進入人體之后，人的體內會迅速產生對抗細胞，保護身體機能，肝臟也是如此。肝星狀細胞是肝臟的重要保護源泉，這個細胞簡稱HSC，當外界的損肝因子進入體內的時候，HSC細胞會被迅速激活，細胞由原來的靜止狀態轉化為活化狀態。在這一過程中多種細胞以及細胞因子都會參與其中，他們之間相互作用、相互轉化，使得細胞內部之間的促纖維化作用進一步加強。為了規避這一現象的出現，醫務人員可以深入研究探索有效的抑制方法，以便扭轉原有的病情狀態。本文借助對星狀細胞的研究，探究在該細胞的作用下肝纖維化的作用效果和治療過程。

【關鍵詞】肝纖維化；肝星狀細胞；靶向給藥；偶合物

【中圖分類號】R575.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-5249（2021）04-0200-02

隨著對肝纖維化發生的細胞和分子機制研究的深入，人們發現了多種具有不同作用機制的抗肝纖維化藥物。如腎素-血管緊張素受體拮抗劑能夠阻斷血管緊張素Ⅱ1型（AT1）受體，降低活化肝星狀細胞的沉積，抑制炎癥和纖維化的發展，活化素樣激酶5 抑制劑，能夠通過阻斷轉化生長因子β通路發揮抗肝纖維化作用，小干擾RNA可以有效地阻止[1]。

1 概述

肝臟是人體重要的解毒器官，如果肝臟出現問題會嚴重影響到我們的身體健康，肝纖維化出現之后許多病人不懂得保護自己，好好休養，仍然熬夜、喝酒，最終導致肝硬化問題，嚴重情況下還會危及到自身的生命。目前現有的醫療技術根本不可能有效抑制肝纖維化，臨床醫療也沒有針對性的藥物扭轉控制纖維化。肝纖維化的形成主要是受到病毒侵害或者器官內部出現炎癥的影響，長時間肝臟處于高負荷的工作狀態下，會發生一定的損傷，日積月累這些損傷就會逐步擴大，最終形成了肝纖維化。肝纖維化的作用原理是，長時間的損傷導致肝臟內部的細胞外基質出現了明顯的集聚與合成，特別是大多細胞都以膠原為主，這些膠原長時間的沉淀堆積逐漸會產生肝纖維化。當肝臟內部的肝纖維化進一步擴張，直至蔓延到整個肝臟器官之后，肝臟內部損壞的細胞大量增多，有害細胞占據肝臟的主導地位就會進一步破壞肝臟的具體結構，肝細胞為了維護正常的肝功能會進一步出現形成假小葉，肝硬化由此出現。肝臟硬化已經算是較為嚴重的病變，出現肝硬化之后，人體的正常代謝功能會受到嚴重影響，免疫功能下降，同時排毒能力也進一步縮減。嚴重情況下，肝硬化還會伴隨多種并發癥，患者會出現門靜脈高壓及肝腹水等現象，甚至肝功能進一步惡化，引發肝癌，威脅到患者的生命健康。肝纖維化是肝功能出現破壞的第一層表現，在此基礎之上許多的細胞因子出現了明顯的轉化，病態因子形成。肝臟內部的HSCs受到多種促炎、促纖維化因子的影響，以自分泌和旁分泌的形式進行各種變化，最終呈現出了不同的反應特性。HSCs激活之后會不斷分裂，形成有作用的纖維化因子作用于一些體內細胞形成膠原蛋白，根據以上纖維化的過程我們可以發現肝臟纖維化的原因主要集中在HSCs上，為了深入研究肝纖維化的治療，研究人員可以把探究重點放在靶細胞之上。

2 肝星狀細胞激活的機制

2.1 Integrin（整合素）β1信號通路

所謂的Integrinβ1信號通路是一種異源二聚體跨膜受體蛋白，由分子量分別為120～185 kd之間和90～110 kd之間的兩種α和β亞單位組成的。到目前為止已經發現α單位18 種以及9 種β亞單位，其中Integrinβ1的主要作用是使細胞和外部的基質之間的粘附工作順利進行，同時在細胞和基質之間進行信息的雙向傳遞。一般情況下HSCs可以順利表達兩種膠原受體，一種是Integrin，另一種是結構為盤狀的受體酪氨酸激酶，在HSCs收到細胞外基質（ECM）成分發出的信息后，Integrin和盤狀結構域受體酪氨酸激酶這兩種膠原受體都可以對細胞的活動進行影響和控制。同時Integrin這種膠原受體也可以對轉化生長因子-β（TGF-β）造成影響并控制其活動，在需要時還可以充當抑制劑在細胞表面活動。在使用四氯化碳（CCl4）來誘導小鼠肝纖維化的實驗過程中，當HSCs有針對性的去除整合素以后，小鼠的肝纖維化癥狀得到明顯的改善，同時，這一結果在腎臟和肺纖維化模型中也有所體現。除此之外，Integrinβ1還可以增加HSCs的促纖維化亞型的活性，在促纖維化的過程中，絲氨酸以及Yes相關蛋白1能夠在Integrinβ1中起到傳遞信息的作用，同時是整個信息傳遞過程中的核心介質，而盤狀結構域受體（DDRs）作為受體酪氨酸激酶，在發生急性肝損傷時，在DDRs的作用下產生大量的膠原，使得肝部的纖維化變得更為嚴重。

2.2 Hedgehog信號通路

Hedgehog信號通路的構成較為復雜，一般情況下主要包括Hedgehog配體、兩個跨膜受體、GLI1、GLI2、GLI3等轉錄因子。Hedgehog信號通路的活性在很大程度上受到HSCs的活化程度的影響，極易引起肝部的纖維化病變。HSCs的自我活化活動需要在自分泌和旁分泌兩個組成部分的作用下進行，同時如果旁分泌失調，那么內分泌系統分泌的Hedgehog配體也可以代替旁分泌發揮其作用，并在自我活化過程完成后切掉自身的C-末端，在與膽固醇共價相互結合將自身活化為能夠進行信號傳遞的蛋白質后與跨膜受體PTC結合。在Hedgehog配體和PTC受體充分接觸之后，SMO蛋白會被激活并透過細胞壁進入細胞內，加速細胞核內的轉錄因子GLI2的積累，同時GLI2再激活核內同為轉錄因子的GLI1，在全部信號傳遞完成之后開始靶基因的轉錄工作。

3 肝星狀細胞活化的刺激因素及其活化過程[2-3]

肝纖維化的增長速度容易受到多種因素影響，正常情況下，人體內的肝臟是不會表現出增長狀態的，但是一旦受到外界因素催化，那么肝臟內部的HSC細胞就會改變靜息狀態出現活化趨勢，HSC逐步變為促使肝纖維化的有關細胞，在活化中表現出細胞外基質并形成肌成纖維，嚴重影響到肝功能的正常運作。當肝臟出現損傷之后，細胞就會受到刺激，從而產生一定的變化，這時人體內的防御系統也會產生吞噬細胞，阻止病毒或其他代謝物進一步傷害肝臟。例如血小板衍生生長因子（PDGF）、TGF-β等都是有害物質，特別是TGF-β是加速肝纖維化的最主要物質。

4 以星狀細胞為靶向的治療[4-6]

4.1 白細胞介素（IL）-30

IL-30的主要作用是治療肝纖維化，這種方法是目前解決肝臟問題最理想的方式，它能夠有效地在患者肝臟內部形成NKT細胞集聚現象，從而讓細胞呈現出新型的表現方式，NKG2D表達之后，肝臟的抗擊能力會進一步加強。

4.2 熊果酸

熊果酸在肝纖維化的過程之中也扮演了重要的角色，它能表現出不同的藥理活性，在水果與一些藥物、植物中都有明顯的體現。熊果酸的主要作用是導致肝星狀細胞滅亡，當危險因子激活細胞之后，熊果酸才會發揮作用，而在肝細胞與靜態肝星狀細胞分離時則沒有任何效果。熊果酸的主要作用部位是細胞內的NADPH氧化酶，它能有效阻止細胞的活化與轉變，Hedgehog通路在其中也能進行一定的輔助。為了進一步查看實驗效果，相應實驗人員可以用小白鼠進行詳細觀察，對已經處理過的小白鼠，實驗人員在其體內注入腫瘤相關抗原（TAA）與熊果酸，結果發現注入之后小白鼠身體內部的肝纖維化發生顯著的消退，熊果酸的使用降低了小白鼠體內肝臟的破壞，同時也保護了其身體內部的器官。

4.3 白藜蘆醇

紅葡萄皮內部包含白藜蘆醇，它能有效地組織肝臟變性，提取白藜蘆醇成分并不是能依靠紅葡萄，也可以借助花生和漿果，白藜蘆醇的作用原理是通過激發生物體內的超氧化物歧化酶來保護肝臟功能，白藜蘆醇產生之后可以降低細胞內部的氧自由基含量，進一步防止氧化，促進肝功能恢復。

4.4 塞來昔布衍生物OSU-03012

OSU-03012也能有效保護肝臟，它是一種有效的抗纖維化藥物，病人在使用之后會在體內形成非環氧合酶，該種酶能極大的抑制病毒、細菌等生物，OSU-03012的使用會有一定依賴性，患者使用該藥物后會不斷地促進LX2生成，進而抑制纖維化的發展，除此之外，它還能誘導其它細胞也進行纖維化對抗。

4.5 姜黃素

姜黃內部提取的姜黃素也是重要的抑制肝纖維化的植物化學物質，它的作用主要依賴于激化HSC，促使HSC衰老產生抑制效果。借助實驗結果發現，小白鼠在使用姜黃素后，其體內的HSC細胞出現了迅速大量老化的現象，其表現形式體現在高遷移率族蛋白（HMGA1）物質上。此外，小白鼠體內的β-半乳糖苷酶的數量也出現了急劇增多的現象，為了進一步深入研究姜黃素對肝臟的實際作用效果，醫學家進行了更加深層次的探索，姜黃素的存在對細胞的周期與細胞的端粒也具有明顯的影響，在臨床治療之中醫院選擇星狀細胞作為靶點進行治療，能夠盡量保持藥物的活性，以更加科學合理的方式有針對性的去除病灶。治療肝纖維化的藥物中都包含著一定的活性成分，該成分能夠有效地產生作用，還有一些人工合成的化合物也能起到一定的效果，雖然這兩項治療方法的作用機制存在較大差異，但他們最終的目標與原理具有一致性，藥物的使用就是促使細胞快速生長凋零，使得纖維化現象得到進一步控制，醫務人員在研究過程之中僅僅在動物上做了一定測驗，但是對臨床治療還需要進行更深入的研究。

5 結語

綜上所述，通過靶向阻斷HSCs受體-配體的相互作用、增強細胞外基質的降解、靶向作用于HSCs表達的纖維化相關蛋白及刺激活化星狀細胞的凋亡，均可促進肝纖維化逆轉[7-8]。這些研究都為臨床肝纖維化治療提供了希望和思路。

參考文獻

[1] 公緒華，朱樑，陳超，等.miR-214通過激活肝星狀細胞促進肝纖維化進程[J].上海交通大學學報（醫學版），2020，40（6）：777-784，776.

[2] 安召宏，鐘慶，徐啟云，等.肝星狀細胞活化和肝細胞性肝癌發生發展中的表觀遺傳學研究進展[J].中國組織化學與細胞化學雜志，2020，29（3）：282-286.

[3] 姜玥，韓向暉，王春麗，等.中藥抑制肝星狀細胞活化治療肝纖維化研究進展[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2019，21（3）：431-436.

[4] 姜娜，平鍵，徐列明.肝星狀細胞的活化機制—探尋肝纖維化新的診斷指標和治療靶點[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（3）：640-643.

[5] 王川林，劉嬌，戢敏，等.以肝星狀細胞活化、凋亡為靶點干預肝纖維化的研究進展[J].山東醫藥，2018，58（28）：110-113.

[6] 劉爽.細胞連接蛋白在肝星狀細胞活化中的作用[D].大連，大連醫科大學，2018.

[7] 陳鑫.肝纖維化中SUN2對肝星狀細胞的功能及機制研究[D].合肥，安徽醫科大學，2018.

[8] 范凱，廖銳，謝雨瀟，等.肝星狀細胞通過活化γδT細胞抑制人HepG2肝癌細胞增殖和侵襲[J].細胞與分子免疫學雜志，2017，33（7）：870-874.