替加環素聯合多粘菌素治療多重耐藥菌肺部感染患者的臨床療效分析

韓春蘭，魏海霞

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院呼吸與危重癥醫學科，鄭州 450000)

肺部感染是由病原微生物引起的肺部炎癥反應，多發于青少年和老年群體[1]?；颊叨嘀啬退幘腥静课灰院粑栏腥緸橹?，病菌種類和分布變化較快，治療存在一定難度[2]。尤其近些年的治療中因抗菌藥物亂用甚至濫用，導致病原菌耐藥性不斷升高，多重耐藥菌(multidrug-resistant organism,MDRO)感染患者比例也持續增長[3]。因MDRO引起的感染較為復雜且MDRO不斷發生變化，隨著耐藥種類的不斷增加，疾病的治療難度也在不斷增加；同時，在經濟上也加重了患者的負擔。因此，尋找安全、有效的治療MDRO肺部感染的藥物是目前醫學研究的重中之重[4]。替加環素作為新型四環素類抗菌藥物，研究證實其抗菌譜廣泛，對于MDRO具有較好的抗菌活性，為臨床MDRO感染提供了新的治療選擇[5-6]。多粘菌素是一種具有明顯的抗菌作用的多肽，對革蘭陰性菌(G-菌)具有抗菌作用[7]。目前臨床缺少有效的、針對性的治療MDRO的新型特異抗菌藥物，因此治療中可選擇的治療藥物較少。有研究提示[8]，聯合用藥可以發揮較好的效果。因此，本研究通過評估替加環素聯合多粘菌素、美羅培南聯合多粘菌素治療的效果，明確2種用藥方式與MDRO肺部感染患者之間的聯系，旨在為避免或減少MDRO的發生、獲得良好的治療效果提供可行、有效的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年5月～2018年5月收治的MDRO肺部感染患者186例為研究對象，按照1∶1比例分為替加環素聯合硫酸多粘菌素B治療組(T+D組)、美羅培南聯合硫酸多粘菌素B對照組(M+D組)，每組93例。兩組性別、年齡等基本資料對比無統計學差異(P>0.05)，具有可比性(見表1)。本研究經本院倫理委員會審核批準(倫理批件號：2017-0125)?；颊呔椴⒑炇鹬橥鈺?。

表1 兩組基本資料對比

納入標準：① 符合《醫院感染診斷標準(2001年)》中的診斷標準，且病原學診斷證實確診為MDRO肺部感染者。② 年齡超過18歲者。

排除標準：① 未成年患者。② 機體重要器官衰竭者。③ 孕期患者。④ 對本研究涉及藥物(替加環素、多粘菌素等)過敏者。

1.2 檢測方法

下呼吸道標本采集：晨起刷牙后反復漱口，取患者首次咳出痰液10 ml保存在滅菌器皿內，送檢進行細菌培養和藥敏試驗。對于無法自主咳痰的患者，通過氣管鏡留取標本。標本培養參照《全國臨床檢驗操作規程》，細菌鑒定及藥敏試驗使用VITEK-2 Compact微生物鑒定儀鑒定，藥敏結果參照2016年更新版美國臨床實驗室標準化協會的標準進行判讀[9]。

1.3 治療方法

T+D組：給予注射用替加環素(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20123339，規格50 mg)靜脈滴注，首劑100 mg溶于0.9%氯化鈉100 ml；維持量50 mg/次，q12h；注射用硫酸多粘菌素B(上海新先鋒藥業有限公司，國藥準字H31022973，規格50萬單位)靜脈滴注，1.5～2.5 mg/kg，q12h，以5%葡萄糖液500 ml稀釋，T+D組患者持續用藥2周。M+D組：給予注射用美羅培南[Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.，國藥準字號J20140169，規格0.5 g(按C17H25N3O5S計)]靜脈滴注，取1.0 g美羅培南加入100 ml 0.9%氯化鈉注射液中，q8h[10]，多粘菌素參照T+D組用量，持續用藥2周。

1.4 觀察指標

療效判定根據《抗生素臨床研究指導原則》為標準[11]。療效評價：① 顯效：臨床癥狀、體征及實驗指標均顯著改善。② 有效：臨床癥狀、體征及實驗指標有所改善。③ 無效：臨床癥狀、體征及實驗指標未改善甚至惡化?？傆行?(顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。記錄M+D組、T+D組患者治療中的不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 MDRO分布及構成比情況

本研究中186例樣本共檢出223株MDRO，其中G-菌占比最多(85.20%)，其次為G+菌(12.56%)，真菌占比最少(2.25%)。見表2。

表2 MDRO分布及構成比情況 n=223

2.2 肺炎克雷伯菌(Kpn)在各科室分布情況

對比93株Kpn在各科室的分布情況，結果顯示神經外科檢出率最高(15.05%)，其次為重癥醫學科(綜合)和呼吸科，檢出率皆在10%以上。見表3。

表3 Kpn在各科室的分布情況 n=93

2.3 Kpn耐藥性研究

對93株Kpn進行耐藥性分析，結果顯示多粘菌素耐藥率(R)最低，其次為替加環素、美羅培南和亞胺培南，R皆在10%以內。見表4。

表4 Kpn的耐藥性研究 n=93

2.4 兩組患者治療效果比較

M+D組患者治療有效率(47.31%)低于T+D組(79.57%)，組間比較具有統計學差異(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療效果比較 n=93,n(%)

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較

M+D組患者用藥不良反應發生率(10.75%)高于T+D組(3.23%)，組間比較具有統計學差異(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應發生情況比較 n=93,n(%)

3 討論

近年來，MDRO感染在世界范圍內造成了極大影響，隨著其不斷的嚴重化，導致患者死亡率和醫療費用增長率大大提升[12]。目前，細菌耐藥問題已被WHO列入嚴重影響人類生命安全的三大威脅名單[13]。有文獻表明[14]，MDRO多為條件致病菌，其肺部感染的患者發病原因與患者年齡、合并其他基礎疾病及抗菌藥物濫用有關。近些年，有研究表明[15]，替加環素、多粘菌素在治療不動桿菌感染方面發揮了一定作用。

本研究結果顯示，在所有培養出的菌株中主要以G-菌為主(85.20%)，提示G-菌是MDRO肺部感染發病的重要病原菌，其中又以Kpn最多見；其次是G+菌(12.56%)，以金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus,SA)最常見；真菌占比最少(2.25%)。對比93株Kpn在各科室分布情況，結果顯示神經外科檢出率最高(15.05%)，其次為重癥醫學科和呼吸科，檢出率皆在10%以上，這與王璐等[16]的研究結果相符。本研究將G-菌中占比較高的Kpn進行了耐藥性分析，結果顯示多粘菌素R最低，其次為替加環素、美羅培南和亞胺培南，且R皆在10%以內。提示Kpn對多粘菌素、替加環素、美羅培南、亞胺培南敏感。替加環素作為新型的四環素類抗菌藥物,由于其結構改變能夠通過抑制細菌蛋白質合成發揮抗菌作用，具有廣譜抗菌及耐藥性低的特點[16]。臨床使用發現，其對脆弱擬桿菌、多形擬桿菌等多種菌種均發揮了較好的殺菌作用。對臨床常見的G+菌、G-菌、厭氧菌及非典型病原體均有一定的抑制效果，對多重耐藥鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等表現出較好的抗菌活性[17]，且對除銅綠假單胞菌以外的其他菌，包括金黃葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌等大部分耐藥菌株抑菌效果顯著[18]。多粘菌素抗菌譜較窄，屬窄譜抗菌藥物，是產生于多粘芽孢桿菌的肽類抗菌藥物[19]，抗G-菌效果顯著，對銅綠假單胞菌尤其有效，可彌補替加環素的缺失。多粘菌素通過破壞G-菌膜結構增強膜通透性促使膜內成份外流來完成殺菌作業，這種殺滅細胞的方式與其耐藥性的產生呈負相關[20]。另外，多粘菌素還具有抗內毒素作用，通過中和G-菌外脂多糖活性發揮拮抗內毒素的作用，在治療內毒素休克方面也發揮了重大作用[21]。碳青霉烯類抗菌藥物是一種新型抗菌藥物，對大部分耐藥菌具有較高的敏感性，特別是對陰溝腸桿菌等G-菌的抗菌效果較好。美羅培南作為臨床常用的碳青霉烯類抗菌藥物，是第二代碳青霉烯類藥物的代表，對G-菌的抗菌活性較高。通過干擾細菌細胞壁的合成來發揮殺滅患者機體內病原菌的作用，多用于危重肺部感染患者的治療[15]。本研究將樣本量均分為M+D組、T+D組，M+D組患者治療有效率低于T+D組。本研究中M+D組患者用藥不良反應發生率高于T+D組，說明替加環素聯合多粘菌素對MDRO肺部感染患者治療有一定優勢，且可一定程度上減少不良反應發生。分析原因可能為：① 替加環素聯合多粘菌素發揮了協同作用。② 除了已檢測出的病原菌以外，還可能存在可造成混合感染的未檢測出的病原菌，而替加環素聯合多粘菌素用藥可將其有效覆蓋。

綜上所述，替加環素聯合多粘菌素用藥治療以G-菌感染特別是Kpn感染為主導的MDRO肺部感染患者效果良好，安全性較高。但MDRO分布及構成具有復雜性，而本研究的樣本量較小，可能會影響研究結果的準確率，為避免此問題未來還需增加研究樣本，進一步進行分析。