肺炎鏈球菌感染的相關因素及防治策略

王瑤，黃健,2，駱詩露,2，閔迅,2

(1.遵義醫科大學檢驗醫學院，貴州 遵義 563000； 2.遵義醫科大學附屬醫院檢驗醫學科，貴州 遵義 563000)

肺炎鏈球菌為革蘭陽性球菌，其作為條件致病菌，在臨床上主要引起大葉性肺炎、中耳炎、支氣管炎、腦膜炎和敗血癥等[1]。肺炎鏈球菌的易感人群主要為2歲以下嬰幼兒以及65歲以上老年人[2]。肺炎鏈球菌每年可導致數百萬人死亡，世界衛生組織統計顯示，在引起致命性細菌感染的病原體中，肺炎鏈球菌位居第4位[3]，每年約100萬例5歲以下兒童死于肺炎鏈球菌感染[2]。且50%的肺炎鏈球菌感染死亡病例發生在發展中國家[4]。此外，肺炎鏈球菌所致的嚴重肺炎也是發達國家最常見的細菌致死原因之一[5]?？股厥侵饕姆窝祖溓蚓腥局委熓侄?，但近年細菌耐藥率的逐年升高，其療效受到明顯影響。目前，疫苗接種已成為預防肺炎鏈球菌感染的主要手段，世界衛生組織建議兒童和成人均應接種肺炎鏈球菌疫苗[6]。但鑒于肺炎鏈球菌血清型眾多，且存在地域差異，現已上市的肺炎鏈球菌疫苗已不能滿足需求，需要尋找新的肺炎鏈球菌預防及治療方式?，F對肺炎鏈球菌感染相關因素及防治策略等予以綜述，以期為肺炎鏈球菌感染的預防及治療提供新思路。

1 肺炎鏈球菌感染相關因素

肺炎鏈球菌主要存在于上呼吸道黏膜表面，其在宿主鼻咽部的早期定植可無癥狀，隨著病原菌逐漸入侵至下呼吸道，宿主出現急性炎癥反應，從而引發急性中耳炎、終末呼吸道肺炎等疾病[1]。肺炎鏈球菌引發的疾病均始于肺炎鏈球菌定植(即攜帶狀態)，且其多依賴自身的毒力特性在宿主鼻咽部定植。此外，肺炎鏈球菌致病與宿主的年齡、基礎性疾病及其與病毒的協同作用等因素密切相關[7-8]。

1.1年齡 在2歲以下嬰幼兒以及65歲以上老年人群中，肺炎鏈球菌肺炎的發病率最高[6]。隨著宿主年齡的逐漸增長，肺炎鏈球菌攜帶率呈下降趨勢[9]。雖然疫苗接種能夠有效降低肺炎鏈球菌的感染率，但年齡仍對疫苗接種后機體的反應和保護效果有影響。如23價肺炎球菌多糖疫苗(23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV23)雖可對抗大多數肺炎鏈球菌致病血清型，但由于莢膜多糖是不依賴于T細胞的抗原，因此免疫系統尚未完全發育成熟的嬰幼兒無法對PPV23中大部分多糖抗原產生免疫反應，故嬰幼兒的肺炎鏈球菌感染率并沒有因疫苗接種而明顯降低[1]。由此可見，宿主年齡與肺炎鏈球菌感染密切相關，未來的疫苗研發設計可以將本因素列入參考條件之一。

1.2宿主免疫防御途徑 人體免疫系統具有強大的防御功能，完善的免疫系統能夠在感染疾病發生之前清除病原體[10]。宿主的免疫防御能力是肺炎鏈球菌感染人體的關鍵因素。了解免疫系統的主要工作機制以及細菌和機體之間的相互作用將為未來建立有效的肺炎鏈球菌感染防治方法提供新思路。此外，肺炎鏈球菌的易感人群大部分為免疫力較差人群[6]，故良好的免疫力是預防肺炎鏈球菌感染的重要前提，合理飲食、適當鍛煉對于預防肺炎鏈球菌所致疾病必不可少。

1.3基礎性疾病 獲得性免疫缺陷綜合征患者感染肺炎鏈球菌的預后更差[6,11]。慢性哮喘患兒鼻咽部的肺炎鏈球菌攜帶率高于健康兒童，且更易罹患肺炎鏈球菌侵襲性肺炎[12]?；A疾病所導致的免疫力下降使機體更易感染肺炎鏈球菌，并在感染后更易引發呼吸衰竭、膿毒血癥和肺膿腫等并發癥，增加肺炎鏈球菌感染的致死率[5]。因此，基礎性疾病是引發肺炎鏈球菌感染及患者病情加重的因素之一。

1.4與病毒的協同作用 甲型流感病毒感染促進了定植的肺炎鏈球菌對宿主的侵襲，且大部分流感病毒感染致死病例也由繼發性細菌感染引起[10]，其原因可能是流感病毒通過誘發宿主炎癥促進肺炎鏈球菌傳播。除流感病毒外，呼吸道合胞病毒和冠狀病毒也常常能在社區獲得性肺炎患者體內檢測到；此外，副流感病毒和腺病毒等也常常與肺炎鏈球菌肺炎同時發生[13]?？梢?，病毒的協同作用和肺炎鏈球菌感染之間存在緊密聯系。

2 肺炎鏈球菌感染的防治

鑒于肺炎鏈球菌感染的高發病率、高致死率以及肺炎鏈球菌的耐藥性，積極預防以及尋找新的替代療法是肺炎鏈球菌感染前防治的關鍵。了解治療用藥及細菌耐藥現狀，科學、合理、規范使用抗生素；同時積極研發新型肺炎鏈球菌疫苗，防治并舉，才能真正有效減輕疾病負擔。

2.1抗生素治療 目前，肺炎鏈球菌抗感染治療藥物主要包括β-內酰胺類、紅霉素、大環內酯類、林克酰胺類、氟喹諾酮類、四環素藥物等。但由于抗生素濫用，臨床報道的肺炎鏈球菌耐藥菌株逐年增加。在美國，肺炎鏈球菌感染者對大部分β-內酰胺類藥物耐藥，且與林克酰胺類以及四環素類的耐藥率相當(均為20%左右)[14]；此外，肺炎鏈球菌對大環內酯類藥物的耐藥率達30%左右[15]。國內研究證實，肺炎鏈球菌對紅霉素、四環素、頭孢類以及美羅培南等抗生素產生不同程度的耐藥[16-18]。由于抗生素濫用以及耐藥株的廣泛出現及傳播，世界衛生組織將肺炎鏈球菌列為迫切需要研發新抗生素的優先病原體之一[19]。

2.1.1β-內酰胺類 青霉素一直是治療肺炎鏈球菌感染的首選，其作用的靶分子為細菌表面青霉素結合蛋白[20]。通過對肺炎鏈球菌耐青霉素耐藥機制的研究發現，肺炎鏈球菌青霉素結合蛋白突變降低了青霉素與肺炎鏈球菌細胞壁結合的親和力，從而保護肺炎鏈球菌不被青霉素裂解[20]。青霉素結合蛋白突變可能是肺炎鏈球菌對β-內酰胺類抗生素耐藥的主要原因[21]。Jensen等[22]也證實，肺炎鏈球菌pbp2x基因活性位點基序S337TMK中T338G/A和M339F/L突變可降低肺炎鏈球菌對β-內酰胺類抗生素的親和力[21]。Sadeghi等[23]研究證實，肺炎鏈球菌pbp2b基因第二個保守基序SSN附近T445A突變使其對青霉素的親和力下降了65%。黃衛青等[24]報道，當青霉素對肺炎鏈球菌株的最低抑菌濃度>2 mg/L時，大多數菌株pbp1a和pbp2b基因發生多位點突變。肺炎鏈球菌的青霉素結合蛋白點突變可產生累積效應，導致細菌耐藥性增強。隨著近年耐藥菌株的逐年增加，青霉素已不再作為肺炎鏈球菌感染的首選藥物。雖然肺炎鏈球菌對β-內酰胺類抗生素耐藥性不斷增強，導致肺炎鏈球菌感染性疾病的發病率不斷升高，但β-內酰胺類藥物(如頭孢類)仍是目前治療肺炎鏈球菌感染的首選藥物[25]。

2.1.2大環內酯類 近年來，由于β-內酰胺類抗生素耐藥性持續增高，臨床逐漸使用大環內酯類抗生素治療肺炎鏈球菌感染性疾病，但其臨床耐藥菌株亦呈逐年增加趨勢。研究證實，肺炎鏈球菌對大環內酯類抗生素耐藥的表型分為M型和MLSB型[26]，其中M型菌株具有mefA/E基因，其對14元環(如紅霉素)和15元環(如阿奇霉素)大環內酯類抗生素低水平耐藥，但對16元環(如麥迪霉素、螺旋霉素)大環內酯類以及林可霉素類抗生素敏感[27]。MLSB型菌株同時具有mefA/E和ermB基因，其對大環內酯類和林可霉素類抗生素均耐藥[28]。肺炎鏈球菌對大環內酯類抗生素的耐藥機制主要是ermB基因產物甲基化酶對大環內酯類抗生素結合核糖體的位點進行甲基化修飾和mefA/E基因產物組成的藥物主動外排泵外排功能增強，少數菌株可因核糖體突變對大環內酯類抗生素耐藥[27]。雖然已有肺炎鏈球菌對大環內酯類的耐藥報道，但大環內酯類在肺炎鏈球菌的治療中仍占重要作用，應重視抗生素使用的條件，禁止藥物的濫用，防止耐藥的進一步加重。

2.1.3林克酰胺類 林克酰胺類藥物是鏈霉菌產生的具有強效、窄譜的抑菌性抗菌藥物，主要包括林可霉素和克林霉素，其中林可霉素能夠抑制細菌蛋白質合成，對大多數革蘭陽性菌和某些厭氧的革蘭陰性菌有抗菌作用[15]，其對革蘭陽性菌的抗菌作用類似紅霉素，敏感菌包括肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等?？肆置顾厥且环N半合成藥物，主要用于繼發性肺炎感染的治療[29]，也是β-內酰胺類藥物不耐受患者的替代藥物。

2.1.4氟喹諾酮類 喹諾酮類抗生素的作用機制主要是通過抑制細菌DNA合成達到抗菌效果，其通常包含DNA回旋酶(參與DNA復制)和拓撲異構酶Ⅳ兩個藥物作用靶點[30]。對大多數革蘭陽性菌而言，環丙沙星等喹諾酮類抗生素主要通過抑制拓撲異構酶Ⅳ以及DNA回旋酶起作用，而革蘭陰性菌的作用靶點與其相反[31]。此外，左氧氟沙星和莫西沙星等也常用于肺炎鏈球菌所引起感染的治療[32]。在美國，目前肺炎鏈球菌對氟喹諾酮類藥物幾乎全部敏感，其耐藥率不足1%[15]，但氟喹諾酮類藥物的耐藥性也在增加。因此，做好抗菌藥物管理，保持新一代氟喹諾酮類藥物在肺炎鏈球菌感染治療中的高效性尤為重要。

由于肺炎鏈球菌對常規抗生素的耐藥性逐漸升高，單個抗生素治療的作用越來越有限[15]。臨床指南概要建議，在抗生素治療前應盡量行藥敏試驗，并可根據不同抗菌原理采用抗生素組合的方式增強抗菌治療的效果，如β-內酰胺類與大環內酯類聯合治療等[33]。目前，抗生素仍然是治療肺炎鏈球菌感染的唯一手段。在尚未找到可替代抗生素的治療方法之前，應合理使用抗生素，加強抗生素管理，同時尋找能夠有效預防肺炎鏈球菌感染的新手段，以降低肺炎鏈球菌感染率和死亡率。

2.2肺炎鏈球菌疫苗 隨著肺炎鏈球菌耐藥菌株的不斷增多，通過廣泛接種疫苗預防肺炎鏈球菌感染已成為有效的解決方案。肺炎鏈球菌疫苗既可降低肺炎鏈球菌所致肺炎的發病率和病死率，也能降低抗菌藥物濫用所致的高耐藥率[1]，故成為預防肺炎鏈球菌感染最有效的措施之一。世界衛生組織已將肺炎鏈球菌性疾病列為需“極高度優先”使用疫苗預防的疾病[14]。

2.2.1肺炎鏈球菌多糖疫苗和結合疫苗 現已上市的PPV23的抗原性弱，對2歲以上兒童和成年人有一定保護效果，但對2歲以下嬰幼兒或老人的免疫保護效果并不理想[14]；7價/13價肺炎球菌多糖結合疫苗(valent pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine,PCV)雖能有效降低侵襲性肺炎鏈球菌疾病的發病率，但存在價格昂貴、可能導致非疫苗血清型替換、血清覆蓋率有限等缺點[34]，不適宜推廣使用。當前，默沙東公司研發的PCV15疫苗在PCV13基礎上增加22F和33F兩個血清型，且已完成Ⅱ期臨床試驗[35-37]。此外，PCV20在PCV13基礎上增加了8、10A、11A、12F、15BC、22F、33F七個血清型，該疫苗已獲得美國食品藥品管理局批準，正在開展18歲以上成人Ⅰ期臨床試驗[35-36]。

2.2.2肺炎鏈球菌單個蛋白質疫苗 由于PPV23和PCV7/PCV13臨床使用中暴露出諸多缺點[14,37]，近年具有高保守、低成本的肺炎鏈球菌蛋白疫苗成為相關疫苗的研發熱點。姚潤等[38]研究證實，第146號位氨基酸缺失的肺炎鏈球菌溶血素(ΔA146Ply)能誘導在構建的鼻腔黏膜免疫模型小鼠中產生有效的細胞免疫及體液免疫應答，并可抵抗不同血清型肺炎鏈球菌引起的致死性感染。Mukerji等[39]表明，肺炎球菌表面蛋白(pneumococcal surface protein，Psp)A是肺炎鏈球菌重要的毒力因子，可抑制宿主體內補體C3在肺炎鏈球菌表面的沉積，從而間接阻斷機體經典途徑的激活，且PspA能夠保護肺炎鏈球菌免遭宿主乳鐵蛋白的攻擊；接種PspA蛋白疫苗后，免疫PspA能夠誘導小鼠機體產生輔助性T細胞1，保護小鼠免受肺炎鏈球菌的侵襲[40]。Hu等[41]發現，肺炎球菌表面黏附素A是一種高度保守的肺炎球菌蛋白，在肺炎球菌定植中起重要作用，可與鼻咽上皮細胞上的膜聯蛋白A2相互作用。肺炎球菌表面黏附素A蛋白能抑制肺炎鏈球菌在小鼠黏膜的定植[42]。綜上，肺炎鏈球菌毒力因子單獨作為蛋白疫苗能夠保護免疫實驗小鼠抵抗肺炎鏈球菌的感染，但目前尚無單個肺炎鏈球菌蛋白質疫苗保護作用強于PPV23的報道。

2.2.3肺炎鏈球菌蛋白質聯合疫苗 不同組合的肺炎鏈球菌蛋白質聯合疫苗(主要包括多價重組蛋白質聯合/融合疫苗)可能具有協同/聯合效應[43-44]。Ogunniyi等[45]研究證實，與單獨使用PdB(一種肺炎鏈球菌溶血素類毒素衍生物)、PspA、PspC免疫相比，PdB、PspA、PspC兩兩組合免疫不同血清型肺炎鏈球菌侵襲感染小鼠的生存率顯著提高，且3種蛋白聯合主動免疫小鼠能達到更佳的保護效果。在近期的臨床對照研究中，肺炎鏈球菌膽堿結合蛋白A+PhtD+鏈球菌溶血素D1聯合疫苗能使小鼠產生主動免疫[46]，提示聯合蛋白疫苗具有較高的安全性及較強的免疫原性。當前，PnuBioVax[47]、PhtD+肺炎鏈球菌膽堿結合蛋白A等聯合疫苗[48]已經進入Ⅰ期臨床試驗。此外，已有多種聯合蛋白疫苗進入了Ⅱ期臨床試驗[37]。

2.2.4肺炎鏈球菌全菌體細胞抗原滅活疫苗 單一蛋白疫苗及多種蛋白組合疫苗均能夠誘導宿主產生抵抗肺炎鏈球菌感染的保護作用。因此，含有多種潛在抗原的肺炎鏈球菌全菌體細胞疫苗在人體內激發更高免疫保護效應中的作用尚不明確。研究證實，肺炎鏈球菌全菌體細胞滅活疫苗能誘導小鼠產生針對免疫球蛋白G的抗體和T細胞介導的免疫應答[49]。對美國接種肺炎鏈球菌全菌體細胞抗原滅活疫苗健康成年人的研究證實，其安全性和耐受性良好[50]。綜上，肺炎鏈球菌全菌體細胞抗原滅活疫苗生產工藝簡單、價格低廉，可作為發展中國家預防肺炎鏈球菌感染的最佳策略。

3 小 結

近年來，我國的醫療水平不斷進步，但隨著人口老齡化程度的加重，肺炎鏈球菌感染逐漸成為引起人們重視的重要公共衛生安全問題。感染因素多、易感人群免疫力低下、耐藥現象等均嚴重影響肺炎鏈球菌感染后治療，現有肺炎鏈球菌疫苗雖對肺炎鏈球菌感染具有一定的防治效果，但存在覆蓋血清型窄、非疫苗血清型替換現象[14]、不同地區肺炎鏈球菌血清型流行分布不同等問題，限制了其保護作用。因此，了解肺炎鏈球菌感染相關因素及其防治策略可為后續相關新型藥物研發及新疫苗靶點的篩選方面提供前期依據。