子宮內膜癌患者血清內脂素水平與病理特征及預后的關系

胡顏霞

子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）是一種常見的女性生殖系統惡性腫瘤，好發于絕經后婦女，且呈發病低齡化趨勢［1］。EC 患者多因陰道不規則流血而被早期發現，此時通過手術即可獲得良好預后，而對于晚期EC 患者，術后易復發和遠處轉移，預后較差［2］。尋找有效的腫瘤生物標志物進行早期診斷或預后評估，對EC 的早期治療及預后改善具有重要意義。內脂素是新近發現的由內臟脂肪細胞分泌的一種脂肪因子，與細胞生長、凋亡、血管生成及腫瘤的發生、發展等密切相關［3］。近年研究發現，內脂素在乳腺癌［4］、結直腸癌［5］及腎透明細胞癌［6］等多種惡性腫瘤中異常表達，可作為癌癥早期診斷、預后評估的潛在生物標志物。筆者通過分析內脂素在EC 患者血清中的表達及其與患者臨床病理特征和預后的關系，以期為EC 的早期診斷及預后評估提供新的血清標志物。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2012 年1 月—2017 年1 月筆者醫院收治的65 例EC 患者為EC 組，年齡35～78歲，平均（58.2±10.8）歲。納入標準：（1）宮腔鏡檢查結果符合《子宮內膜癌診斷與治療指南（第四版）》［7］中的診斷標準；（2）經術后組織病理學檢查確診為原發性EC；（3）術前未接受激素治療、放化療等；（4）臨床病例資料完整。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、腎等臟器組織疾病或其他惡性腫瘤；（2）臨床資料不全或失訪者。同期收集30 例健康體檢女性為對照組，年齡36～77 歲，平均（58.6±11.9）歲。該研究經醫院醫學倫理學委員會批準，同時所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標（1）統計EC 患者的臨床資料，包括年齡、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、國際婦產科聯合會（Federation Internationale of Gynecologie and Obstetrigue，FIGO）分期、肌層浸潤深度及有無淋巴結轉移等資料。（2）術前1 d 收集患者空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測血清內脂素水平，操作參照人內脂素ELISA 試劑盒（上海朗頓生物科技有限公司，貨號：BP-E11560）說明書進行。

1.3 術后短期恢復及生存期（1）術后短期恢復情況：觀察EC 患者術后短期恢復情況，包括術后并發癥、術后排氣時間及術后住院時間等。（2）術后生存期：術后1 年內每3 個月隨訪1 次，隨后6 個月隨訪1 次，若隨訪過程中出現復發或轉移的情況則改為每3 個月隨訪1 次；隨訪時記錄患者的復發或轉移情況。該研究隨訪截至2020 年12 月，最長隨訪時間為48 個月?？偵嫫谥富颊邚慕邮苁中g開始到患者死亡時間。

1.4 統計學分析利用SPSS 19.0 軟件進行統計學處理，計量資料以（）表示，2 組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。采用Kaplan-Meier 法對2 組患者進行生存分析，并利用單因素和多因素Cox 回歸分析EC 患者預后的獨立影響因素。

2 結果

2.1 內脂素與EC 患者臨床病理特征的關系檢測結果顯示，EC 患者血清內脂素水平為（17.45±4.96）ng/ml，明顯高于對照組（7.2±2.23）ng/ml（P<0.05）。根據EC 組中位值（16.59 ng/ml）將65 例EC患者分為高內脂素組和低內脂素組，比較分析發現肌層浸潤深度及淋巴結轉移比例在2 組間存在統計學差異（P<0.05），其余資料無差異（P>0.05）。見表1。

表1 EC 患者內脂素的表達與臨床病理特征的關系（例）

2.2 不同內脂素水平EC 患者術后短期恢復情況比較2 組患者術后排氣時間和術后住院時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）；而高內脂素組患者術后并發癥發生率明顯高于低內脂素組患者，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 EC 患者術后短期恢復及復發轉移情況

2.3 內脂素與患者長期預后及生存相關性隨訪截止時，高內脂素組11 例（33.3%）出現復發/轉移，低內脂素組19 例（59.4%）出現復發/轉移，顯著高于高內脂素組（χ2=4.433，P=0.035）；共有45 例患者存活，生存時間為11～48 個月，中位生存期為44 個月。Kaplan-Meier 分析顯示高內脂素組的總生存期明顯低于低內脂素組（χ2=6.262，P=0.012）。見圖1。

圖1 內脂素與EC 患者預后的Kaplan-Meier 生存曲線分析

單因素Cox 回歸分析顯示，腫瘤分化程度、FIGO 分期、肌層浸潤深度、淋巴結轉移、術后輔助治療及內脂素表達與患者總生存期相關（P<0.05）。將單因素Cox 回歸分析中有統計學差異的指標進行多因素Cox 回歸分析（方法“條件向前”），結果顯示內脂素及腫瘤分化程度、淋巴結轉移是EC 患者總生存期的獨立影響因素（P<0.05）。見表3、4。

表3 EC 患者術后生存期的單因素Cox 回歸分析

表4 EC 患者術后生存期的多因素Cox 回歸分析

3 討論

EC 是女性生殖系統較為常見的腫瘤之一，其發病率逐年增高且具有低齡化的趨勢，嚴重危害女性的身心健康。由于EC 患者早期癥狀不明顯，大多數患者確診時已屬中晚期，錯失了最佳治療時機，預后較差，遠期生存率較低［8］。因此，尋找新的、特異性較高的腫瘤標志物，對于EC 早期診斷、治療及預后評估具有十分重要的意義。

內脂素是一個新發現的脂肪因子，能通過調節氧化型輔酶l 的生成參與細胞的增殖、分化和凋亡等生物學過程，并且參與免疫和炎癥的調節［9］。有研究表明內脂素在多種腫瘤中高表達，與腫瘤的發生、侵襲轉移及惡性程度密切相關［10］。Pazgan-Simon等［11］研究表明，肝細胞癌患者的血清內脂素水平明顯升高，與肝功能障礙和BCLC 分類無關。梁寧林等［12］研究發現，肝癌組患者血清內脂素水平明顯升高，與組織分化程度、TNM 分期、肝內轉移及淋巴結轉移有關。該研究結果發現，EC 患者血清內脂素水平明顯高于對照組，與以往的研究結果一致［13，14］，提示內脂素與EC 的發生有關。筆者進一步分析了內脂素表達與EC 臨床病理特征的關系，結果顯示，血清內脂素水平與腫瘤肌層浸潤深度及淋巴結轉移有關，而與年齡、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度及FIGO 分期無關，與Tian 等［14］的研究結果存在一定差異，可能是因為研究樣本量較小且為單中心研究，研究結果可能存在偏倚，因此在后續研究中應擴大標本量來進一步分析EC 患者血清中內脂素的變化規律。此外，內脂素還是多種惡性腫瘤患者預后的重要預測因子。Lee 等［15］研究發現，內脂素在乳腺癌組織中的高表達，內脂素高表達的乳腺癌患者的無瘤生存率及總的生存率下降。李霄陽等［16］研究發現，結直腸癌患者血漿內脂素水平明顯升高，且是患者死亡及不良預后的獨立危險因素。該研究結果發現，內脂素高表達患者的術后總生存期明顯低于低表達者，且多因素Cox 回歸顯示內脂素是與EC 患者預后的獨立影響因素，與Wang 等［17］研究結果一致。提示內脂素可作為EC 的預后評預測指標。

綜上所述，EC 患者血清內脂素水平明顯升高，與肌層浸潤深度及淋巴結轉移及患者預后不良密切相關，可作為EC 患者預后評估的潛在指標。目前關于內脂素與EC 的關系尚無相關報道，因此該研究僅為初步的小樣本研究，結論存在一定的局限性，后續尚需擴大樣本以獲取更準確的研究結果。