達格列凈對2型糖尿病早期腎病患者尿微量白蛋白的影響

張咪 梁偉 李婷

近年來2型糖尿病(T2DM)發病率呈明顯上升趨勢，T2DM患者是腎臟疾病的高危人群[1]。在T2DM患者中，有15%～20%發生糖尿病腎病，是最常見的慢性并發癥之一，隨著糖尿病病程延長進展為終末期腎病，成為糖尿病患者死亡的主要原因[1]。已知的腎臟疾病危險因素包括高血糖、高血壓和蛋白尿，控制這些因素對于降低腎臟疾病發生風險至關重要。微量白蛋白尿是糖尿病腎病早期主要的臨床特征，目前臨床上尚無阻止早期糖尿病腎病進展的有效手段。因而，具有腎臟保護作用的降糖方案被認為是糖尿病綜合治療中極其重要的一部分[2]。達格列凈是一種高選擇性的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，其阻止了鈉、葡萄糖在腎小管的重吸收，促進了尿鈉、尿糖排泄，從而降低了血糖水平，顯示出良好的降糖效果。同時，SGLT2抑制劑還具有減輕體重、降低血壓和血尿酸等作用[3-5]?，F有研究證實，通過改善血糖控制，可減少腎臟血流灌注，降低腎小管和腎小球內壓，減少腎小管炎癥和纖維化反應[6]。達格列凈可有效減少尿蛋白水平，為糖尿病患者提供多重腎臟保護作用。本研究采用降糖效果相似的其他降糖藥作為陽性對照，探討達格列凈對尿微量白蛋白的降低作用是否獨立于血糖和血壓控制之外,現報告如下。

對象與方法

1.對象：選取2018年1月～2019年12月于我院內分泌與代謝科門診及住院部就診的73例T2DM早期腎病患者。診斷標準：T2DM診斷符合WHO 1999年制定的診斷標準；早期糖尿病腎病診斷符合Mogenson分期的診斷標準。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)糖化血紅蛋白(HbA1c)為7.0%～12.0%；(3)UACR為30～300 mg/g且腎功能正常；(4)既往未使用過SGLT2抑制劑、胰高糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑；(4)無高血壓病，未服用降壓藥物。排除標準：(1)近期發生糖尿病嚴重急慢性并發癥；(2)并發嚴重感染、急慢性胰腺炎及有心臟、肝腎疾??；(3)妊娠或哺乳期；(4)惡性腫瘤、嚴重創傷或重度營養不良。采用隨機數字表法將患者分為對照組(37例)和達格列凈組(36例)。本研究獲得我院倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意。

2.方法

(1)一般資料收集：收集患者的一般資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、身高及治療前后的體重和血壓[收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)]，計算治療前后BMI。

(2)治療方法：兩組患者均按照中國T2DM防治指南(2017年版)給予飲食和運動干預。達格列凈組患者在原降糖方案基礎上加服達格列凈(阿斯利康制藥有限公司)每天10 mg口服治療，對照組患者在原降糖方案基礎上聯合除SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動劑及DPP-4抑制劑以外的降糖藥物或增加原藥物劑量治療，共治療12周。

(3)實驗室檢查：所有患者禁食8 h以上，于次日清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(SCr)、血尿酸(SUA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。留取清晨中段尿，測定尿微量白蛋白與尿肌酐水平，計算尿微量白蛋白肌酐比值(UACR)。治療12周后重新檢測上述指標。采用美國Bio Rad公司Variant Ⅱ-2糖化血紅蛋白儀檢測HbA1c水平，以高效液相色譜分析法測定。其余血尿標本均采用美國羅氏Cobas8000生化分析儀檢測：己糖激酶法測定FPG水平；酶比色法測定TC、SUA水平；苦味酸法測定SCr和尿肌酐水平；免疫透射比濁法測定尿微量白蛋白水平，計算尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)。

結 果

1.兩組患者一般資料比較：兩組患者性別、年齡、糖尿病病程及治療前的SBP、DBP、體重、BMI比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1、2。

表1 兩組患者一般資料比較

2.兩組患者治療前后臨床資料比較：治療前兩組患者的FPG、HbA1c、UACR、SCr、SUA、TC、TG、LDL-C水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，對照組患者FPG、HbA1c、SUA、TC、TG、LDL-C水平均較同組治療前下降(P<0.05)；達格列凈組患者體重、BMI、SBP、UACR、FPG、HbA1c、UACR、SUA、TC、TG、LDL-C水平均較同組治療前下降(P<0.05)。達格列凈組患者治療后UACR較對照組治療后明顯降低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床資料比較

討 論

糖尿病腎病是糖尿病的主要并發癥之一，是一種嚴重的微血管病變。在糖尿病腎病早期，腎臟呈現高灌注、高球內壓、高濾過狀態，此時病變是可逆的。SGLT2抑制劑作為一種新型口服降糖藥物，通過阻止鈉和葡萄糖在腎小管的重吸收，促進尿鈉和尿糖的排出，在降糖的同時起到了改善腎臟血流動力學的作用，減少了腎小球濾過和腎小球內壓，為降低糖尿病腎病早期高濾過提供了基礎。近年來多項研究結果顯示，SGLT2抑制劑不僅能夠強化對血糖的控制，有效降低HbA1c水平，還可減輕體重，降低血壓和SUA，同時還能夠降低尿微量白蛋白，這些作用均提示SGLT2抑制劑具有直接或間接的腎臟保護作用[6-8]。

本研究采用降糖效果相似的其他降糖藥物作為陽性對照與達格列凈進行比較，結果顯示，經治療12周后，兩組患者FPG、血脂、血尿酸等代謝相關指標均下降，達格列凈組患者的體重、BMI、SBP、UACR均較同組治療前下降，但治療后達格列凈組患者中僅UACR較對照組治療后明顯降低。說明達格列凈的降尿蛋白作用在很大程度上獨立于血糖、血壓、血脂、SUA及體重的降低作用，提示可能其他機制也參與了達格列凈的降尿蛋白作用。

達格列凈能顯著降低白蛋白尿，這一發現與其他研究一致，表明SGLT2抑制劑可減少白蛋白尿[9-10]。在T2DM和慢性腎臟病患者中，與安慰劑組比較，服用100 mg/d卡格列凈和25 mg/d恩格列凈分別降低了其蛋白尿約22%和35%[11-12]。Yale等[13]研究發現，在給予安慰劑、卡格列凈100 mg/d和卡格列凈300 mg/d治療T2DM和慢性腎臟病患者52周后，相對于基線水平，UACR的變化分別為2.2 μg/mg、-0.9 μg/mg、-6.9 μg/mg。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，Cherney等[14]對恩格列凈治療后的T2DM伴蛋白尿的患者進行臨床分析，證實恩格列凈也可以顯著減少UACR：恩格列凈治療24周后，相對于基線水平，微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組的UACR降幅分別為32%和41%。本研究中，達格列凈的降尿蛋白作用在很大程度上獨立于血糖、血壓、血脂、SUA及體重的變化。雖然我們不能排除測量變異引起的誤差，但達格列凈的其他作用也能解釋其降低白蛋白的特性。持續的葡萄糖分泌和由此產生的代謝作用在本研究中未被探討，這可能是達格列凈潛在的腎臟保護作用的一個解釋。此外，相關研究表明，SGLT2抑制劑可能通過抑制葡萄糖進入腎小管細胞而發揮腎內抗炎作用[15-16]，而抗炎干預確實與蛋白尿減少有關[17-19]。遺憾的是，本研究沒有測量腎臟炎癥生物標志物，未能驗證這種可能性。

達格列凈的降蛋白作用獨立于血糖或SBP變化，提示蛋白尿反應與血糖或SBP的反應是分離的，這種反應的潛在機制尚不清楚，需要進一步研究。本研究已發現達格列凈具有降低尿微量白蛋白的作用，且這一作用獨立于降糖降壓的效果,為臨床使用達格列凈降低尿蛋白，延緩患者早期糖尿病腎病的進展進一步提供理論依據.我們還需要更多的基礎研究和臨床研究來探索達格列凈降糖降壓以外的腎臟保護作用機制。

綜上所述，達格列凈具有降糖降壓以外的降低T2DM早期腎病患者尿微量白蛋白水平的作用。它不僅能改善血糖控制，降低血壓和體重，還具有腎臟保護作用，能延緩早期糖尿病腎病進展，可作為臨床上早期糖尿病腎病藥物治療的新選擇。而且蛋白尿的減少在很大程度上與FPG、血壓、血脂、SUA及體重的變化無關，其具體作用機制值得進一步研究。