犬尿喹啉酸與阿爾茨海默病的研究進展

王榮杰，韓彥青，王志榮，吳慧慧

(山西醫科大學a.第二臨床醫學院神經病學教研室，太原 030001；b.附屬心血管病醫院神經內科，太原 030024)

目前每3秒鐘就有1例新發癡呆患者，全球每年因癡呆造成的經濟負擔高達1萬億美元，我國是世界上癡呆負擔最嚴重的國家[1]。阿爾茨海默病(AD)是造成癡呆最重要的病因，所以探索阿爾茨海默病發生的病理機制是目前尤為重要的醫學課題。一些國內外研究[2-4]在AD發現犬尿氨酸途徑(KP)的代謝紊亂，尤其是其中代謝產物犬尿喹啉酸(KYNA)的水平變化。本文對犬尿喹啉酸和阿爾茨海默病的研究進展作一綜述。

1 阿爾茨海默病與認知障礙

認知障礙是包括從主觀認知下降到癡呆的整個范圍[5]。癡呆癥是一種人的大腦認知能力下降的疾病。癡呆是由腦疾病或傷害引起的。最常見的疾病之一是阿爾茨海默病(AD)[6]，占60%～70%[2]。世界上大約有5000萬人患有癡呆癥，據估計，到2050年，老年癡呆癥患者的總人數將達到1.52億，其中大部分新增病例來自中低收入國家[2]。中國是世界上癡呆患者最多的國家，給公共和醫療系統帶來了沉重的負擔[1]。

目前AD的主要病理機制是中樞神經元中Aβ斑塊的異常積累，淀粉樣級聯假說認為Aβ斑塊在神經元異常積累會觸發一系列病理反應：小膠質細胞和星形膠質細胞激活，慢性炎癥，谷氨酸水平升高，細胞內鈣離子升高，氧化應激，突觸功能障礙，tau蛋白過度磷酸化導致纏結形成，神經元丟失，最終導致AD[2,7]。一些研究[2-4]在AD中發現犬尿氨酸途徑(KP)的代謝紊亂，而其中的代謝產物犬尿喹啉酸(KYNA)一般被認為是神經保護物質，可以通過調整谷氨酸水平、細胞內鈣離子水平、氧化應激等機制實現神經保護。

病理學和臨床研究在AD中觀察到色氨酸代謝分支KP的紊亂。無論是作為AD的病因還是結果，均可觀察到神經毒性代謝物犬尿氨酸(KYN)水平升高[2]。KYN可通過犬尿氨基轉移酶(KAT)轉氨為KYNA，KYNA通過觸發抗炎和抗氧化活性來實現認知功能保護。其水平的升高可能是一種代償性的保護機制，也可能是對認知功能的損害，目前對其功能尚無定論，在認知功能疾病中是一個研究熱點。調整KYNA水平是一種潛在的多目標策略，可以使紊亂的KP正?；?，從而減緩AD的進展[2]。

2 KYNA與犬尿氨酸途徑

色氨酸(TRP)是人體必需的氨基酸[8]，其主要代謝的4種途徑為：KP、羥基化、脫羧作用、轉氨作用。其中KP約占整體TRP降解的95%[9-10]。早期AD患者血漿中TRP降解增加[11]，KYN/TRP比值增加，并與他們的認知能力呈負相關[12]。在免疫激活后，KP發揮將TRP轉化為一系列具有神經毒性、神經保護、氧化或抗氧化特性的小生物活性分子[2]。越來越多的證據表明，KP的代謝產物可能在多種神經系統疾病和精神疾病的發展中起重要作用[13]。

TRP首先在吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)和色氨酸2,3-二加氧酶(TDO)的作用下轉化為KYN[14-15]。之后分出3條主要的代謝途徑：犬尿氨酸3-單加氧酶(KMO)將KYN氧化為3-羥基犬尿氨酸(3-HK)，繼而通過犬尿氨酸酶(KYNU)水解為3-羥基鄰氨基苯甲酸(3-HAA)。KYNU也可以直接將KYN水解為鄰氨基苯甲酸(AA)，并進一步水解為3-HAA。前兩種途徑最終代謝為喹啉酸(QUIN)。而KAT將KYN轉氨為KYNA[14]。

KYNA被普遍認為是具有神經保護功能的。在輕度認知障礙(MCI)和AD患者腦脊液中的KYNA水平明顯更高[16]，是代償性的一種保護機制。所以將KP轉向KYNA這一保護劑可能是一種有益的措施[17]。

3 KYNA作為神經保護劑

KYNA，也稱為4-羥基-喹啉-2-羧酸(4-hydroxy-quinoline-2-carboxylic acid)[18]。在人體腦部，KYNA在尾狀核中含量最高，丘腦、蒼白球、海馬區、頂葉皮質和額葉皮質含量較低，在小腦中的濃度最低[19]。KYNA主要由星形膠質細胞產生，并在星形膠質細胞增生和炎癥反應中被分泌，被認為具有神經保護作用[16]。KYNA從以下幾方面機制進行神經保護作用。

3.1 KYNA作為自由基清除劑的保護機制

在AD的病理機制中可以觀察到線粒體功能障礙，線粒體功能障礙的一般特征是產生過多的自由基，KYNA作為一種自由基清除劑，最近的研究[4]發現KYNA可抵消與AD相關的線粒體功能障礙和神經炎癥相關的過程，因此被認為是線粒體功能障礙的內源性神經保護劑。

3.2 KYNA作為NMDAR和谷氨酸受體拮抗劑的保護機制

谷氨酸作用在離子型-甲基D天冬氨酸受體(NMDAR)時，過度或長時間激活可引起神經元死亡[17]。KYNA具有強大的NMDAR抑制劑功能，可以間接減輕細胞內Ca2+超載、活性氧(ROS)等下游產物的興奮性毒性[4]。KYNA是一種廣譜、非選擇性的谷氨酸受體拮抗劑[18]，同時是所有3種離子型谷氨酸受體的拮抗劑[3]。KYNA激活G蛋白偶聯受體35(GPR35)信號傳導，GPR35在背根神經節和海馬神經元中也發揮功能[17]，通過GPR35可減少大腦中的谷氨酸釋放，減少神經膠質和巨噬細胞中促炎細胞因子的釋放[2]。在皮層下區域，KYNA還可以通過抑制α7煙堿乙酰膽堿受體(α7nAChRs)導致細胞外谷氨酸水平的降低[20]。因此增高的KYNA水平可以減少炎性介質釋放，改善AD患者的發生與進展。

3.3 KYNA通過抗炎和抗氧化活性的保護機制

KYNA可觸發抗炎和抗氧化活性，改變的KYNA水平可能提示炎癥反應[2]。同時KYNA是一種抗氧化劑，可清除ROS的活性，并且可以防止因過度炎癥引起的組織損傷[2]。KYNA主要通過以下幾種方式減輕炎癥條件下的炎癥[2,17,21]：減少單核細胞中的TNF表達；T細胞受體分泌IL-4刺激變異自然殺傷樣T細胞；LPS誘導IL-23形成樹突細胞(DCs)[21]。另外，KYNA激活GPR35信號傳導[17]，通過GPR35可減少大腦中的谷氨酸釋放，減少神經膠質和巨噬細胞中促炎細胞因子的釋放[2]。

4 升高的KYNA水平對AD認知功能的改善

在動物實驗水平通過抑制外周KMO的活性，增加腦中KYNA的水平，可以預防實驗動物的空間記憶喪失，改善實驗動物的認知功能[22]。在敲除小鼠KMO相關基因后，大腦和血漿中KYNA的水平顯著地升高，且實驗動物的認知功能有一定的改善[23]。

5 KYNA在AD中的水平

KYNA在AD血漿和腦脊液中的水平尚無定論，有些研究[24-25]顯示在AD的紋狀體和海馬可見KYNA水平的升高，有些研究[2,26]顯示在AD的腦脊液中可見KYNA水平的下降，有些研究[16]顯示在AD患者的血液中KYNA水平無明顯變化。

有學者[24-25]對AD患者的尸檢發現，AD的殼核、尾狀核、紋狀體、海馬中，KYNA的表達顯著增加。在AD患者腦的其他區域，KYNA僅有輕微增加[25]。有報道[16]稱AD患者的腦脊液中的KYNA水平較正常人相比顯著增加，與健康對照組和額顳癡呆(FTD)、肌萎縮性側索硬化(ALS)和進行性核上性麻痹(PSP)等其他神經退行性疾病相比，AD患者腦脊液中的KYNA平均濃度更高。在AD患者血清中檢測到抗結合KYNA的循環免疫球蛋白A(IgA)水平升高[27]。腦脊液中的高KYNA濃度可能反映AD患者的補償機制，這是基于其神經保護功能，但也可能是免疫激活后的炎癥反應[16]。

但是有研究[2,26]顯示KYNA的水平在AD患者腦脊液中降低。腦脊液中KYNA/QUIN比值也降低[26]。且血清和腦脊液中KYNA的水平呈強正相關[26]。與健康人相比，AD癡呆患者的血漿KYNA濃度保持不變[16]。

6 KYNA對認知功能的損害

主流的觀點認為KYNA是一種神經保護劑，可以改善AD的認知功能，但是仍有一部分研究顯示KYNA的升高可能會對某些認知域產生損害作用：CHESS等[28]的研究顯示內源性KYNA的升高會產生空間工作記憶不足；POCIVAVSEK等[29]的研究顯示海馬區KYNA的急性升高會損害小鼠的學習和空間認知能力，KYNA的急劇減少可改善小鼠在Morris水迷宮測試中的表現；ZDORI等[24]認為KYNA水平過高會對大鼠產生不良反應，如探索活動減少、共濟失調等，而對學習能力的影響很小?？赡苁且蜻@部分研究的樣本量較少，導致的研究并不能完全成立；也有可能是在正常小鼠中，急劇增高KYNA的水平會激活KP而導致認知損害。

7 小結

KYNA是由TRP通過KP產生的一種重要代謝產物，雖然在AD動物模型及患者中KYNA尚無定論，但普遍認為KYNA在AD具有認知保護的作用。雖然某些研究中認為KYNA的急劇升高可能會在正常動物中造成認知域的損害，這可能是由于急劇增高KYNA激活KP導致的，也可能是研究本身的樣本量較小導致其結論并不能完全成立。從治療的角度來看，在AD中升高KYNA的水平對認知功能是有益的，具體可以通過抑制KMO這一關鍵酶實現[30]，但是這尚需更多的研究去佐證。