ICU獲得性衰弱危險因素研究進展

劉麗萍，李冬英，李 瑛，朱建庭，胡 燕，肖 伽，謝湘梅

(南昌大學a.第二附屬醫院重癥醫學科;b.護理學院;c.第二附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，南昌 330006)

在ICU住院患者中，獲得性衰弱(acquired weakness,AW)這一并發癥越來越常見，其臨床表現為神經肌肉功能紊亂、四肢癱瘓、肌萎縮等一系列癥狀，導致患者難以脫機[1]。AW是一種身體和認知儲備減少的狀態，對緊張性刺激的脆弱性增加[2]。在ICU治療超過24 h，有11%患者可發生ICU獲得性衰弱(ICU-AW)，ICU入住時間增至7～10 d，有24%～55%患者存在ICU-AW[3]，若患者行機械通氣，且合并多器官功能衰竭、膿毒血癥等并發癥時，發病率可達50%，使得住院期間并發癥和醫療費用增加，且出院后ICU-AW可持續數年，患者生活質量下降，經濟負擔加重，預后生存面臨巨大挑戰[4-5]。

四肢肌肉功能紊亂是ICU-AW最突出的病因，其表現形式有危重病多發性神經病(CIP)、危重病肌病(CIM)及危重病多發性神經性肌病(CINM)[6]。有學者[7]指出，ICU-AW與所研究的人群、所用的診斷方法以及納入的風險因素等有關，患病率為25%～100%。本文對ICU-AW危險因素的研究現狀進行闡述，以期為醫護人員早期發現、早期治療護理干預提供參考。

1 ICU-AW危險因素早期識別的重要性

目前，國內外研究中尚未完全闡明ICU-AW的病因及發病機制，增加了早期診斷的困難，其治療手段也缺乏統一標準，因此早期識別ICU-AW的危險因素并加強干預對預防其發生具有重要意義[8]。國外一項對116例重癥患者進行前瞻性隊列研究中發現[9]，患者預后病死率與ICU-AW獨立相關，早期識別這些情況并制定相應治療護理措施仍然是CIM、CIP和CIPNM最重要的方面。有數據[10]表明，大多數患者在ICU出院后6個月仍有持續的肌肉萎縮，肌肉質量的恢復與個體差異有關，患者2年內生存率為46%[11]。一項長期與短期入住ICU對5年發病率和病死率影響的傾向評分匹配隨訪隊列研究[12]中發現，出院后5年ICU患者肌肉無力現象仍然持續，患者在入住ICU的1～2周內，由于嚴重疾病影響機體代謝紊亂從而導致肌肉損傷，肌力逐漸下降，且早期易被忽視，而這種損傷可能需要數年的時間才不完全恢復。因此早期了解嚴重疾病期間肌肉分解代謝狀態的影響因素，早期發現ICU-AW的高風險患者，對于確定相關治療及護理目標至關重要[13]。

2 ICU-AW的危險因素

2.1 患者個體因素(年齡，性別，體重指數)

目前研究中有關年齡性別是否是ICU-AW的危險因子尚存在爭議。有研究顯示，年齡是ICU-AW重要的早期危險因素，年齡越大，患者發生ICU-AW的風險越高[14]，其他相關研究[15-16]也認為年齡是ICU-AW的獨立危險因素，然而一項有關ICU-AW危險因素Meta分析研究[17]表明年齡不是其危險因素。關于性別對ICU-AW的影響，有相關研究[13-14]提出，相比男性，女性患者肌力更容易下降，是ICU-AW的獨立危險因素，這可能與男性肌肉厚實發達，體內相關激素水平比女性低有關。一項關于CIP影響因素單中心研究[18]發現，年齡>60歲的患者發生CIP的概率是年齡<60歲患者的2.783倍(OR=2.783)差異有統計學意義，而分析并未得出性別是否是CIP的危險因素，可見，年齡性別等因素是否是ICU-AW的危險因素還有待更進一步的多中心大樣本深入研究。一項對149例入住ICU嚴重創傷老年患者肌少癥危險因素的前瞻性隊列研究[19]表明，在肌肉衰弱的老年重癥患者中，有超過57%的患者體重指數超標，說明肥胖對ICU-AW的影響不容忽視。目前有關體重指數對ICU-AW的影響，尚需更多臨床研究去證實。

2.2 臨床治療

2.2.1 機械通氣

ICU患者大多數都需要機械通氣來輔助通氣治療。數據表明，當通氣時間為5～7 d時，有26%～65%的患者出現肌肉無力，若通氣時間大于10 d，2/3的患者會被診斷出ICU-AW，即使在通氣時間短于24 h的患者中，也有11%的患者出現ICU-AW的臨床表現[20]。一項單中心前瞻性隊列研究[21]發現機械通氣大于3周的ICU患者發生AW的概率為45.5%，病死率是非AW患者的兩倍。一項對26例處于COPD加重期患者進行前瞻性隊列研究[22]中發現ICU-AW發生與長時間的機械通氣和住院時間有關。有關ICU-AW患者死亡原因的前瞻性隊列研究[8]表明，機械通氣時間的增加易引起ICU-AW，并且患者病死率增加。因此，機械通氣時間越長，患者越容易發生ICU-AW，患者預后不容樂觀，應引起臨床重視。

2.2.2 腸內營養治療

人體細胞和器官需要營養物質來產生ATP和合成分子，而重癥患者因疾病和治療的需要通常無法自行維持足夠的營養攝入以滿足自身代謝需求，營養不良將會影響患者的臟器功能和抗感染能力，肌肉分解代謝增強，導致四肢肌力下降，不利于疾病預后。因此，營養支持對疾病預后非常關鍵[23]。腸內營養是通過導管或造口將標準液體制劑注入胃腸道，從而將營養物質輸送到胃腸道，臨床營養實踐指南建議，若無禁忌證，入住ICU的患者應啟動早期腸內營養支持，有助于支持腸道功能[24]。一項有關CIP的前瞻性隊列研究[21]中發現，患者存在營養失調，則發生CIP的概率顯著增加，所納入41例的患者中，有17例(41.5%)存在嚴重營養不良，然而只有一位嚴重營養不良患者未發展成CIP。另一項多中心納入147名患者的隨機對照實驗[25]表明，相比對照組常規營養支持護理，干預組早期實施腸內營養的患者ICU-AW發生率顯著降低(早期腸內營養組為33.1%，對照組為51.9%)，說明早期腸內營養在一定程度上可預防ICU-AW。

2.2.3 連續性腎臟替代治療

連續腎臟替代療法(CRRT)是用于危重患者的最常見的急性腎臟替代療法(RRT)，通常用于急性腎損傷，治療電解質代謝紊亂的重癥患者，特別是血液動力學不穩定的患者提供腎臟支持[26-27]。劉慧佳等[28]對165例ICU機械通氣住院患者AW的危險因素進行調查分析研究發現，接受CRRT的患者并發AW的風險是未接受CRRT治療的7.379倍(OR=7.379)。而另一項研究[21]認為，CRRT持續時間與ICU-AW風險無明顯相關性(OR1.149；95%CI0.997～1.324)。由此可知，接受CRRT是否是AW的獨立危險因素有待進一步研究。

2.3 生化代謝指標

2.3.1 血糖水平

目前，關于ICU-AW和患者血糖水平是否存在相關性，至今仍存在爭議,重癥患者中高血糖很常見，主要是胰島素抵抗導致肝葡萄糖釋放增加和外周肌肉葡萄糖攝取減少[29]。有研究[6，15]對ICU-AW危險因素進行多因素Logistic回歸分析均得出高血糖是獨立危險因素，而張津華等[18]卻得出不同結論，其原因可能是納入樣本個體與疾病之間的差異所致。

2.3.2 血乳酸水平

在生理狀態下，乳酸的生成和消耗保持平衡，因患者個體疾病或治療因素打亂乳酸平衡后就會出現高乳酸血癥，機體缺氧時血乳酸生成也會增加，機體發生炎癥反應時，細胞因子會刺激肌肉細胞大量補充葡萄糖而驅動糖氧化分解導致乳酸增加[30]。有研究[28]顯示，血乳酸水平每增加1 mmol·L-1,發生ICU-AW的風險增加5.337倍(OR5.337),即血乳酸水平與ICU-AW發生風險呈正相關。陳舟勻等[31]對ICU患者早期血乳酸水平能否預測ICU-AW的發生進行探討，在2組患者48 h血乳酸水平比較中發現，ICU-AW組均明顯高于非ICU-AW組(P<0.05)，與其他研究[6]結果一致。

2.4 藥物治療情況

2.4.1 鎮靜鎮痛藥

為減少人機對抗或非計劃性拔管等不良事件,ICU機械通氣患者常規需要鎮靜鎮痛治療，易導致患者神經-肌肉-骨骼系統功能受損,肌肉功能下降,增加ICU-AW的風險[32]。丙泊酚是用于ICU機械通氣患者的鎮靜劑之一，有研究[33]發現，丙泊酚會引起低度肌肉毒性，導致丙泊酚輸注綜合征，包括橫紋肌溶解。重癥監護病房患者自發肌電圖活動的早期增加與重癥監護中丙泊酚的廣泛使用有關[34]。因右美托咪啶鎮痛鎮靜及抑制交感神經活動的效果顯著，也常用于機械通氣的患者，以保證機械通氣順利進行。一項單中心隨機對照研究[35]顯示，當舒芬太尼和右美托咪啶與舒芬太尼和丙泊酚，兩者用藥方式對AECOPD機械通氣患者的鎮痛鎮靜效果相當，安全性相當情況下，舒芬太尼聯合右美托咪啶治療組患者MRC量表評分較治療前顯著降低，且顯著低于舒芬太尼聯合丙泊酚治療組(均P<0.05)這提示右美托咪啶對患者肌力影響更小，值得臨床醫生借鑒思考，但此研究樣本量(120例)相對較少，未來需擴大樣本量加以證實。

2.4.2 皮質類固醇

皮質類固醇類藥物作為一種有效的抗炎和免疫抑制劑自發現以來就被廣泛用于治療各種適應癥，有多種不同的制劑形式，并且對人體具有多種作用[36]，因其免疫抑制作用而使用，對感染的易感性增加是其常見的不良反應[37]。有一項對COPD加重期患者進行前瞻性隊列研究[22]發現，高劑量的皮質類固醇治療與急性四肢癱瘓肌病(AQM)密切相關，由于COPD急性加重并接受大劑量皮質類固醇而進入ICU的患者中有三分之一發展為AQM。國內學者YANG等[38]一篇納入1項隨機對照試驗和17項前瞻性隊列研究Meta分析研究表明皮質類固醇的使用與ICU-AW之間存在顯著的相關性；劉慧佳等[28]也認為，與未使用糖皮質激素的機械通氣患者相比，使用糖皮質激素患者發生ICU-AW的風險提高了8.059倍(OR8.059)。因此，臨床治療中有必要規范限制使用皮質類固醇類藥物，減少藥物劑量，以此來降低ICU-AW的風險。

2.4.3 神經肌肉阻滯劑

在臨床，很多危重疾病都離不開神經肌肉阻滯劑(NMB)的輔助治療，如急性呼吸窘迫綜合征、哮喘持續狀態、顱內高壓或室顫相關心跳驟停后的治療性體溫過低等[39]，但也存在不良反應，如ICU-AW、深靜脈血栓、角膜潰瘍和過敏反應等[40]。目前關于NMB與ICU-AW仍兩者的關系未完全明確,觀點不一。有學者[41]認為，使用NMB超過24～48 h，患ICU-AW風險將會明顯增加，應減少使用NMB。另一項納入2254例危重癥患者的隨機對照實驗研究的Meta分析[42]發現，NMB和神經肌肉功能障礙之間并沒有明顯聯系(OR1.21，95%CI0.67～2.19)。這些研究提示，NMB可能會引起患者肌力下降，但并未揭示是NMB本身導致的肌肉阻滯作用或是原發疾病所致。

2.4.4 血管活性藥

ICU的危重患者通常需要用腎上腺素受體激動劑等血管活性藥物來維持血流動力學穩定。在動物實驗模型中，體內高劑量刺激b-腎上腺素能受體可導致心肌細胞和骨骼肌細胞凋亡和壞死，即通過血管活性藥物刺激b-腎上腺素能受體可能對骨骼肌細胞有毒性作用[43]。WOLFE等[44]對172例機械通氣患者隨機對照研究中得出，ICU-AW的發展與使用血管活性藥物獨立相關，經過多變量分析得出，使用此類藥物導致早期發病的概率增加了3倍以上(OR3.2，95%CI1.29～7.95)，與血管活性支持的持續時間和累積劑量有關，該研分析的患者群體來自單中心隨機對照試驗，這可能會導致一些患者被排除在外，引起選擇偏差，限制了該研究結論在更多患者中的推廣性。

2.4.5 氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素通常用于治療嚴重細菌感染，是一類廣譜抗微生物制劑，能針對多數革蘭氏陰性需氧菌和葡萄球菌進行快速殺菌的抗生素[45]，因其強大的殺菌活性，氨基糖苷類常用于治療危重感染患者[46]。以往研究報道中，對氨基糖苷類抗生素對機體的不良反應更多關注的是聽力和腎臟損害，而關于此類抗生素對于神經肌肉毒性、是否能導致ICU-AW的研究卻很少。關于抗生素使用有關的神經毒性研究[47]指出，氨基糖苷類抗生素可加重重癥患者的肌無力現象，為了預防此類并發癥，臨床醫生應該重視氨基糖苷類抗生素對神經肌肉阻滯的影響。一篇關于氨基糖苷的使用與ICU-AW之間相關性的薈Meta分析[48]表明，氨基糖苷的使用與ICU-AW之間存在顯著關系，并且還可能取決于氨基糖苷的累積劑量和持續時間，是早期發生ICU-AW的獨立危險因素。

3 相關并發癥

3.1 多器官功能障礙綜合征

多器官功能障礙綜合征(MODS)是指機體遭遇各種原因所致的創傷之后，在24 h之內順序出現或者同時出現2個或2個以上臟器功能不全，常見的病因有嚴重創傷、嚴重感染、外科大手術、各種類型的休克、各種原因所致的低氧血癥心跳驟停等。有研究[8]顯示，ICU-AW患者隊列中，可逆性休克伴多器官功能衰竭MOF是最常見的死亡原因，占ICU-AW患者總人數的53%。其他研究[6，11]均表明,MODS是患者發生ICU-AW獨立危險因素。

3.2 膿毒血癥

膿毒血癥(sepsis)是病原菌感染，導致機體強烈的炎癥反應，易引起臟器衰竭，病死率高達25%，患者通常需要長期入住ICU，出院后表現為持續的慢性身體虛弱和疲勞[49]。有研究[50]顯示，入院時診斷為膿毒癥合并MODS患者ICU-AW發生率為25.6%(42/164)。有學者對100例膿毒血癥患者進行觀察研究[51]，在入院后14 d內進行神經傳導速度檢查，若正常則在第21—28天之間檢查，結果發現共有37位患者出現神經肌肉損傷，其中30例是在入院14 d內診斷，多元回歸分析發現入院24 hAPACHEⅡ評分是ICU-AW的危險因素，其中APACHEⅡ評分>15分是發生神經肌肉衰弱的重要預測指標(OR11.6，95%CI(4.9～2.7)，P<0.001)。至今，膿毒血癥通過何種途徑損傷周圍神經肌肉尚不明確，未來需要更近一步詳盡研究。

3.3 全身炎癥反應

全身炎癥反應(SIRS)被定義為一系列引起炎癥的疾病的非特異性的全身反應，包括感染，燒傷，急性胰腺炎，創傷等。有學者[52]對越南地區CIP/CIM危險因素的多因素變量研究分析顯示，最高證據水平為SIRS(OR3.75，95%CI1.59～8.86，P=0.003)，與沒有CIP/CIM的患者相比,CIP/CIM患者的SIRS發生率高達80%明顯增加了神經肌肉功能紊亂的危險性。荷蘭學者[53]對ICU-AW患者與沒有發生ICU-AW的危重患者是否具有不同的全身炎癥標志物模式進行研究，發現出現ICU-AW的患者的全身炎癥反應比入住ICU后4 d內未出現ICU-AW患者明顯增加，風險比(OR)1.5～2倍，由于患者在入院初肌力正常，說明炎癥標記物的增加可能會使患者肌力下降，導致ICU-AW，炎癥標記物隨著ICU-AW嚴重程度的增加而增加。

4 醫護人員對ICU-AW的認識情況

馮金華等[54]對ICU護士關于AW知識的調查研究結果顯示，ICU護士對ICU-AW相關知識并未引起足夠重視。吳雨晨等[55]對全國31個省、市、自治區的3563名ICU醫務人員進行橫斷面問卷調查中得出，只有30.0%(964/3206)的ICU醫護人員認為自身的ICU-AW相關知識能夠滿足臨床需要，ICU醫護人員缺乏相關知識和技能是早期識別ICU-AW的主要影響因素，應系統開展有效的ICU-AW評估知識和技能培訓項目。蔡雨清等[56]對167名ICU護士進行問卷調查發現，ICU護士的ICU-AW態度維度得分較高，為(30.30±4.11)分，說明護士意識到ICU-AW的重要性，但行為得分較低，為(26.07±4.92)分，說明對ICU-AW早期干預行為有待加強，為了減少ICU-AW發病率,管理層應積極開展規范化?？婆嘤?加強護士自主能動性，以預防ICU-AW。

5 結語

對于ICU-AW相關研究，國內外已經進行了比較詳細和全面的報道，但是在諸多危險因素中，不同的研究報道仍存在一些爭議。重癥患者AW的發生是個復雜過程，且該病早期癥狀不受關注，其危險因素和患者個體因素、疾病和治療等密切相關。未來需要更多相關研究去發現其他潛在的危險因素。目前，因國內ICU住院環境大都是半封閉式甚至全封閉式，患者易存在角色適應不良，醫患溝通受患者疾病治療的限制通常無法有效進行，加之家屬不能實時陪伴，患者容易出現眾多負性心理情緒,如焦慮、恐懼、抑郁等，導致患者治療、康復參與度降低,無法有效配合，疾病恢復時間延長[57]?；颊呷胱CU后心理社會狀態的變化與ICU-AW的相關性很少被關注，建議ICU-AW危險因素應考慮患者住院期間的社會心理狀態，在入院初，在家屬的協同配合下，對患者進行系統全面的早期身體功能心理健康的篩查。同時，重癥監護室醫護人員應提高這一并發癥的意識，24 h密切關注患者肌力情況，以便發現潛在的ICU-AW。相信隨著人們對ICU-AW的深入研究，會進一步認識其他的危險因素，為醫護人員預防該病發生提供可靠借鑒。