基于網絡藥理學和分子對接探討丹參治療術后腹腔粘連的作用機制

劉文欽 吳馥凌 王龍 楊琴 吳江杰 侯連兵 唐斕 侯楚祺

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）24-2987-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.08

摘 要 目的：探討丹參治療術后腹腔粘連（PAA）的潛在作用機制。方法：利用中藥系統藥理學分析平臺（TCMSP）、Swiss- ADME、Perl、UniProt等數據庫檢索丹參活性成分及其靶點基因，利用GeneCards、在線人類孟德爾遺傳數據庫（OMIM）、PubMed數據庫檢索與PAA相關的靶點基因。利用生物信息學在線數據庫作圖工具繪制維恩（Venn）圖，篩選活性成分-PAA的交叉靶點。利用STRING平臺構建活性成分-PAA相關靶點網絡、交叉靶點的蛋白互作（PPI）網絡等，并篩選樞紐基因。借助R3.6.1軟件進行基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。以樞紐基因編碼蛋白為受體、活性成分丹參酮ⅡA為配體，采用AutoDock 1.5.6工具進行分子對接。結果：共得到38種高胃腸道吸收的丹參活性成分及其相應的72個靶點基因，以及755個與PAA相關的靶點基因。Venn圖結果顯示，丹參活性成分與PAA共有33個交叉靶點。丹參酮ⅡA、二氫丹參內酯等成分可能是活性成分-PAA相關靶點網絡的重要節點，FOS、APP、ACHE、CASP3、PTGS2可能是交叉靶點PPI網絡的樞紐基因。GO富集結果表明，交叉靶點主要富集于腎上腺素受體活性、兒茶酚胺結合、G蛋白偶聯胺受體活性等;KEGG通路富集分析表明，交叉靶點主要富集于神經活性配體-受體相互作用、環磷酸鳥苷酸依賴的蛋白激酶、內分泌抵抗、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑抵抗和鈣信號通路等。分子對接分析表明，丹參酮ⅡA可與原癌基因蛋白c-Fos、淀粉樣前體蛋白、乙酰膽堿酯酶、胱天蛋白酶3和前列腺素G/H合酶2上VAL-580等多個氨基酸殘基形成氫鍵。結論：丹參活性成分可能通過直接或間接作用于神經活性配體-受體相互作用、環磷酸鳥苷酸依賴的蛋白激酶、內分泌抵抗、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑抵抗和鈣信號通路等途徑來發揮治療PAA的作用。

關鍵詞 術后腹腔粘連;丹參;網絡藥理學;分子對接

Investigation on the Mechanism of Salvia miltiorrhiza in the Treatment of Postoperative Abdominal Adhesion Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

LIU Wenqin1，WU Fuling2，WANG Long2，YANG Qin2，WU Jiangjie2，HOU Lianbing2，TANG Lan3，HOU Chuqi2（1. Dept. of Scientific Research and Educational Management， the Affiliated Foshan Maternity&Child Healthcare Hospital of Southern Medical University， Guangdong Foshan 528000，China; 2. Dept. of Pharmacy， Nanfang Hospital， Southern Medical University， Guangzhou 510515， China; 3. School of Pharmaceutical Sciences， Southern Medical University， Guangzhou 510515，China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the potential mechanism of Salvia miltiorrhiza in the treatment of postoperative abdominal adhesion （PAA）. METHODS： Active components and target genes of S. miltiorrhiza were retrieved from TCMSP database， SwissADME database， Perl database， UniProt database and other databases. GeneCards， OMIM and PubMed database were used to retrieve target genes related to PAA. Venn diagram was drawn by using mapping tool of bioinformatic online database so as to screen the intersecting targets of active component-PAA. STRING platform was adopted to establish target network related to active component-PAA and protein-protein interaction （PPI） network of intersecting targets， etc.， and to screen hub genes. Gene ontology （GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） pathway enrichment were carried out by using R3.6.1 software. Using the protein encoded by hub gene as receptor and tanshinone ⅡA as ligand， the molecular docking was carried out with AutoDock 1.5.6 tool. RESULTS： A total of 38 active components of S. miltiorrhiza with high gastrointestinal absorption and their corresponding 72 targets，755 PAA-related target genes were identified. Results of Venn diagram showed that there were 33 intersecting targets of active components of S. miltiorrhiza with PAA. Tanshinone ⅡA， dihydrotanshinolac- tone and other components may be important nodes of the target network related to active component-PAA. FOS， APP， ACHE， CASP3 and PTGS2 may be the hub genes in PPI network of intersecting targets. Results of GO enrichment showed that the intersecting targets were mainly concentrated in adrenergic receptor activity， catecholamine binding， G protein-coupled amine receptor activity and so on; KEGG pathway enrichment analysis showed that the intersecting targets were mainly enriched in neuroactive ligand-receptor interaction， cGMP-PKG signaling pathway， endocrine resistance， EGFR-tyrosine kinase inhibitor resistance and calcium signaling pathway.Molecular docking analysis showed that tanshinone ⅡA could form hydrogen bonds with many amino acid residues such as VAL-580 of proto oncogenes c-Fos， amyloid precursor protein， acetylcholinesterase， caspase 3 and prostaglandin G/H synthase 2. CONCLUSIONS： The active components of S. miltiorrhiza play a role in the treatment of PAA by directly or indirectly acting on neuroactive ligand-receptor interaction， cGMP-PKG signaling pathway， endocrine resistance， EGFR-tyrosine kinase inhibitor resistance resistance and calcium signaling pathway.

KEYWORDS? ?Postoperative abdominal adhesion; Salvia miltiorrhiza; Network pharmacology; Molecular docking

基金項目：國家自然科學基金資助項目（No.82104505）;中國博士后科學基金面上資助項目（No.2020M682818）;廣東省基礎與應用基礎研究基金項目（No.2020A1515110371，No.2020A1515110324）;中國醫藥教育協會2020重大科學攻關問題和醫藥技術難題科研課題（No.2020KTE003）

博士。研究方向：中藥治療術后腹腔粘連疾病。E-mail：liuwenqin1112@163.com

通信作者：博士。研究方向：術后腹腔粘連疾病。E-mail：houchuqi90@163.com

術后腹腔粘連（PAA）是腹部手術后的常見并發癥，臨床表現為腹腔內臟器之間或臟器與腹壁之間的異常病理性連接，可導致小腸梗阻、女性不孕、慢性腹腔疼痛等，給患者帶來沉重的經濟和精神負擔[1]。既往研究表明，PAA的形成與炎癥反應、免疫反應、纖維蛋白溶解、膠原降解、氧化應激等過程密切相關[2-5]。

丹參Salvia miltiorrhiza Beg.是我國著名的傳統中藥材，臨床應用已有數千年的歷史，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理活性[6]。研究發現，含有丹參的中藥復方如丹紅注射液、常通口服液等對PAA均有良好的治療效果[7-8]。然而，丹參治療PAA的具體作用機制目前尚不明確。中藥常通過多靶點協同發揮治療作用，使得其作用機制研究的開展較為困難。網絡藥理學主要研究藥物與疾病之間的生物網絡，其能識別、預測中藥活性成分與疾病靶點基因之間可能的結合位點，而分子對接技術則有助于進一步研究活性成分與靶點的對接方式[9]?；诖?，本研究擬從網絡藥理學和分子對接兩方面探討丹參治療PAA的潛在作用機制，為相關基礎和臨床研究提供新的方向。

1 資料與方法

1.1 丹參活性成分的篩選

利用中藥系統藥理學分析平臺數據庫（TCMSP，http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）收集并選擇口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性指數（DL）≥0.18、Caco-2細胞滲透性≥0.4的丹參活性成分[10-12]。其中，OB是口服藥物的重要藥動學指標，代表活性成分經口服后進入體循環并產生理化效應的能力;DL是判斷活性成分相似性的指標，通過與已知藥物進行比較來確定某種活性成分是否具有治療作用;Caco-2細胞滲透性是一種基于化學結構和理化特性的“金標準”滲透性篩選試驗方法的重要指標。然后，利用SwissADME數據庫（http：//www.swissadme.ch/index.php）檢索并選擇具有高胃腸道吸收的候選活性成分作為后續分析的活性成分[13-15]。

1.2 丹參活性成分靶點基因的篩選

利用TCMSP數據庫獲得丹參活性成分的靶點蛋白，然后利用Perl數據庫（http：//www.perl.org/）和UniProt數據庫（http：//www.uniprot.org/uploadlists/）獲取靶點蛋白對應的基因，去重后即得到丹參活性成分的靶點基因。

1.3 PAA相關靶點基因的篩選

利用GeneCards數據庫（http：//www.genecards.org/）、在線人類孟德爾遺傳數據庫（OMIM，http：//omim.org/）和PubMed數據庫（https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）等3個數據庫，以“postoperative abdominal adhesion”或“PAA”“abdominal adhesion，postoperative”“postoperative peritoneal adhesion”“PAA”或“peritoneal adhesion，postoperative”為關鍵詞，檢索與PAA相關的靶點基因。

1.4 成分-疾病交叉靶點的篩選

利用生物信息學在線數據庫作圖工具（http：//bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/）獲得維恩（Venn）圖，篩選出丹參活性成分靶點基因與PAA相關靶點基因的交叉靶點。

1.5 網絡構建與分析

將“1.4”項下所得靶點導入STRING平臺（https：//string-db.org）構建蛋白互作（PPI）網絡。采用Cytoscape 3.7.1軟件構建可視化網絡，包括活性成分預測靶點網絡、PAA相關靶點網絡、活性成分-PAA相關靶點網絡和交叉靶點的PPI網絡。在網絡中，節點（degree）用于表示成分或靶點蛋白，邊（edge）用于表示成分、疾病和靶點蛋白之間的關系。利用Cytoscape 3.7.1的CytoHubba插件來探索網絡中的重要節點[12]。為考察靶點基因與其鄰近靶點基因之間的關系以及基因與整個網絡的關系，本研究采用接近中心性（closeness centrality）、度中心性（degree centrality）和最大鄰居組件（maximum neighborhood component）3個指標對丹參治療PAA的樞紐基因進行分析[16-17]。

1.6 GO和KEGG通路富集分析

使用帶有生物導體包的R3.6.1軟件對交叉靶點基因進行基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析（P<0.05）及可視化展示。

1.7 分子對接分析

利用藥物分子靶點ZINC數據庫（http：//zinc.doc- king.org/）獲得丹參活性成分的三維（3D）結構，利用蛋白質結構PDB數據庫（https：//www.rcsb.org/）獲得交叉靶點的3D結構。根據以下條件進行篩選：（1）該生物體來自人類（homo sapiens）;（2）通過X射線衍射得到蛋白質結構;（3）蛋白質的晶體分辨率小于3 ?（1 ?=10-10 m）。通過AutoDock 1.5.6分子對接工具對選擇出的活性成分和靶點蛋白進行加氫、加電荷處理，然后計算結合能[18]，通過AutoDock 1.5.6工具的Autogrid 4插件設置網格框坐標，將蛋白設置為剛性、配體設置為柔性，然后在AutoDock 1.5.6分子對接工具中進行對接，并采用PyMol 2.3.2軟件可視化展示分子對接結果。

2 結果

2.1 丹參活性成分的篩選結果

利用TCMSP數據庫，在設定的過濾條件下，從202種丹參成分中篩選出41種活性成分。經過SwissADME數據庫篩選后，獲得38種高胃腸道吸收的丹參活性成分用于后續分析，詳見表1。

2.2 丹參活性成分靶點基因的篩選結果

將“2.1”項下所得38種高胃腸道吸收的丹參活性成分導入TCMSP數據庫中，結合Perl數據庫和UniProt數據庫，共獲取到丹參活性成分的靶點基因72個。

2.3 PAA相關靶點基因的篩選結果

經過篩選后，從GeneCards數據庫中獲得502個PAA相關靶點基因，從OMIM數據庫中獲得550個PAA相關靶點基因，從PubMed數據庫中獲得104個PAA相關靶點基因。根據3個在線數據庫的綜合信息，去除重復靶點基因后，共得到755個與PAA相關的靶點基因。

2.4 成分-疾病交叉靶點的篩選結果

在獲得PAA相關靶點基因和丹參活性成分靶點基因后，繪制Venn圖（圖1），共篩選出33個交叉靶點，包括原癌基因蛋白c-Fos（FOS）、淀粉樣前體蛋白（APP）、乙酰膽堿酯酶（ACHE）、胱天蛋白酶3（CASP3）和前列腺素G/H合酶2（PTGS2）等。

2.5 網絡構建與分析結果

活性成分預測靶點網絡顯示，單個靶點可以由多種活性成分共同調節以觸發生物效應（圖2），如丹參酮ⅡA受FOS、APP、CASP3、ACHE、PTGS2等的調節。

PAA相關靶點網絡結果顯示，PAA受755個靶點基因的調控（圖3）。

活性成分-PAA相關靶點網絡結果顯示，丹參酮ⅡA、二氫丹參內酯均有15條邊，4-亞甲基米酮有14條邊，鼠尾草酚酮有13條邊，2-異丙基-8-甲基菲-3，4-二酮有12條邊，丹參新醌D、異隱丹參酮及新隱丹參酮Ⅱ有11條邊（圖4）。邊數越多，說明與該活性成分相互作用的PAA靶點越多，故丹參酮ⅡA、二氫丹參內酯可能是該網絡中的重要節點。

交叉靶點的PPI網絡結果顯示，該網絡由33個節點和174條邊組成（圖5）。其中，FOS有23條邊，APP有19條邊，ACHE有16條邊，CASP3和PTGS2均有15條邊，雌激素受體1（ESR1）、5-羥色胺受體3A（HTR3A）、Myc原癌基因蛋白（MYC）、信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）均有14條邊，轉錄因子AP-1（JUN）和Mμ型阿片受體（OPRM1）均有13條邊，BCL-2樣蛋白1（BCL2L1）、基質金屬蛋白酶-9（MMP9）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARG）和鈉依賴性血清素轉運蛋白（SLC6A4）均有12條邊，雄激素受體（AR）有11條邊。通過CytoHubba插件分析獲得最相關的5個樞紐基因，分別為FOS、ACHE、APP、CASP3和PTGS2（圖6），接近中心性、度中心性和最大鄰居組件3種方法的評分結果及其3D結構圖見表2。

2.6 GO和KEGG通路富集分析結果

GO富集分析結果顯示，交叉靶點主要富集于腎上腺素受體活性（adrenergic receptor activity）、兒茶酚胺結合（catecholamine binding）、G蛋白偶聯胺受體活性（G protein-coupled amine receptor activity）、RNA聚合酶Ⅱ轉錄因子結合（RNA polymerase Ⅱ transcription factor binding）和核受體活性（nuclear receptor activity）等，詳見圖7。KEGG通路富集分析結果表明，交叉靶點主要富集于神經活性配體-受體相互作用（neuroactive ligand-receptor interaction）、環磷酸鳥苷酸依賴的蛋白激酶（cGMP-PKG signaling pathway）、內分泌抵抗（endocrine resistance）、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑抵抗（EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance）和鈣信號通路（calcium signaling pathway） ，詳見圖8。

2.7 分子對接結果

本研究選擇活性成分治療靶點網絡中交互邊數最多且與交叉靶點關系最密切的丹參酮ⅡA與FOS、APP、ACHE、CASP3和PTGS2進行分子對接。分子對接結果表明，丹參酮ⅡA可與FOS上的VAL-580、GLN-671殘基形成氫鍵，與APP上的HIS-208、ARG-125、PRO-32、TYR-22殘基形成氫鍵，與ACHE上的TYR-510、GLY-523、ARG-525殘基形成氫鍵，與CASP3上的SER-180、ARG-341、SFR-343、ASN-342殘基形成氫鍵，與PTGS2上的LEU-22殘基形成氫鍵，詳見圖9。

3 討論

丹參作為我國傳統中藥材，被廣泛應用于治療多種疾病，尤其對治療PAA具有重要作用[19]。本研究通過網絡藥理學分析了丹參治療PAA的活性成分、潛在治療靶點以及活性成分治療PAA的調控通路，并利用分子對接技術對丹參中關鍵活性成分及樞紐基因編碼蛋白之間的相互作用進行了可視化展示。

本研究經篩選得到38種高胃腸道吸收的丹參活性成分，包括丹參酮ⅡA和隱丹參酮等。有研究報道，丹參的主要活性成分丹參酮ⅡA和隱丹參酮對術后粘連組織的形成有明顯的抑制作用[20-21]。本研究結果顯示，與其他活性成分相比，丹參酮ⅡA能調控最多的靶點基因，可能是丹參治療PAA最重要的活性成分。本研究中分子對接模擬提供了丹參酮ⅡA與FOS、APP、ACHE、CASP3、PTGS2之間的相互作用方式。研究顯示，丹參酮ⅡA可以顯著抑制FOS的表達，而FOS是丹參治療PAA的一個重要靶點[22]。FOS屬于激活蛋白1家族的一類轉錄因子，在反式激活和反式抑制中發揮重要作用[23]。在腹膜組織炎癥反應期間，FOS可調節血管內皮生長因子的產生[24]。此外，有研究顯示，FOS與MMP9及炎癥因子的表達顯著相關[25-26]，而MMP9被認為是PAA形成的關鍵蛋白，通常作為評價藥物治療效果的重要指標[27]。本研究通過接近中心性、度中心性和最大鄰居組件3個指標對交叉靶點PPI網絡中的樞紐基因進行挖掘，結果顯示，FOS的上述3個指標數值均最大，表明其可能是丹參治療PAA最關鍵的靶點。APP、ACHE、CASP3、PTGS2的各指標數值也較大，但其是否在PAA形成中發揮了相應作用，筆者尚未查閱到相關文獻。

本研究GO富集分析顯示，交叉靶點主要富集于腎上腺素受體活性、兒茶酚胺結合、G蛋白偶聯胺受體活性、RNA聚合酶Ⅱ轉錄因子結合和核受體活性;KEGG通路富集分析顯示，交叉靶點主要富集于神經活性配體-受體相互作用、環磷酸鳥苷酸依賴的蛋白激酶、內分泌抵抗、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑抵抗和鈣信號通路，表明丹參可通過參與以上信號通路來治療PAA，而丹參是如何通過這些途徑治療PAA，將是本研究團隊下一步的研究內容。

本研究結果表明，丹參治療PAA的活性成分主要包括丹參酮ⅡA、隱丹參酮等。上述活性成分可能通過直接或間接作用于神經活性配體-受體相互作用、環磷酸鳥苷酸依賴的蛋白激酶、內分泌抵抗、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑抵抗和鈣信號通路等途徑來發揮治療PAA的作用，與中藥多成分-多靶點-多通路的作用特點相符。同時，本研究也可作為一種分子機制的預測，為進一步研究丹參治療PAA的作用機制提供參考。

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（收稿日期：2021-10-19 修回日期：2021-11-08）