近紅外熒光成像在食管癌淋巴結清掃術中的應用專家共識（2021版）

中國醫院協會介入醫學中心分會

食管癌是常見的惡性腫瘤之一，在實體腫瘤中發病率排第6位，死亡率排第4位[1]，我國每年新發病例數約占全球的50%以上，其中90%以上為食管鱗癌[2]。由于早期患者癥狀不明顯，確診時大部分患者已發展為中晚期[3]。根治性手術是早中期食管癌患者最有效的治療方法，然而術后復發率仍高達42.5%～65.8%[4-5]，其中淋巴結轉移是腫瘤復發轉移最危險的因素之一[6]。目前研究發現食管癌淋巴結轉移存在以下特點：（1）淋巴結轉移發生早：食管黏膜下層淋巴管網豐富且縱橫交錯，一旦腫瘤侵及食管黏膜下層，T1b期的食管癌患者淋巴結轉移率可達20%左右[7]；（2）存在跳躍性淋巴結轉移：食管癌區域淋巴結范圍包括頸部、胸部、上腹部，由于食管黏膜下毛細淋巴管存在廣泛的網狀交通，并沿食管長軸分布，因此，腫瘤細胞可沿著縱行淋巴管轉移到遠離原發灶的淋巴結，即跳躍性淋巴結轉移，其發生率約為36.7%[8]。正常淋巴結是機體內重要的免疫器官，其主要功能是過濾淋巴、清除細菌和異物、產生淋巴細胞和抗體等功能，對機體具有保護作用，但是轉移淋巴結是導致腫瘤遠處轉移的重要源頭，嚴重影響患者的長期生存。因此，清掃轉移淋巴結是根治性食管癌手術的重要環節之一。對于胸中下段及腹段食管癌患者，胸腹二野完全性淋巴結清掃是根治食管癌的基礎；對于胸上段食管癌合并喉返神經旁淋巴結轉移的患者，頸胸腹三野淋巴結清掃是推薦的標準手術操作。雖然擴大淋巴結清掃可減少食管癌患者術后復發的幾率，使部分患者生存獲益，但是同時也導致圍手術期并發癥發生率明顯增加，如喉返神經麻痹、乳糜胸、肺炎等。因此，術中精準辨識淋巴結是否存在轉移將有助于淋巴結的有效清掃，然而術中肉眼往往難以準確辨別正常和轉移的淋巴結。因此，亟需針對上述難題，開發術中精準淋巴結清掃的新技術，以提高食管癌轉移淋巴結的辨識度和清除率，同時又能保留正常的結構和組織，降低圍手術期并發癥發生率。

隨著醫療技術的發展，現有的影像技術，包括電子計算機斷層掃描（computed tomograhy，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、單光子發射計算機斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）、正電子發射斷層掃描（positron emission tomography- CT，PET-CT）和超聲內鏡檢測等，協助術前發現可疑轉移淋巴結，并在診斷食管癌區域淋巴結轉移的特異性及敏感性方面取得了顯著進步，但因為難以在術中實時成像，故無法滿足食管癌術中淋巴結精準清掃的要求。近十年來，近紅外熒光成像已發展為一種新的術中成像模式，相對可見光成像，近紅外熒光成像具有良好的組織穿透力、靈敏度、時間分辨率等優點[9-10]，安全性和可行性更高，已被應用于多種惡性腫瘤術中導航，引導術中腫瘤切除和區域淋巴結清掃[11-14]。隨著多個食管癌術中熒光成像臨床研究的開展[15-18]，結果已經顯示出該技術在食管癌淋巴結精準辨識和清掃中的優勢，但是也存在一些問題亟待解決。近期中國醫院協會介入醫學中心分會組織國內成熟開展食管癌術中近紅外熒光成像的相關專家，在總結已發表的相關臨床研究文獻的基礎上提出主要問題，采用Delphi調查法和專家討論的方式，根據專家對現有證據的看法，從患者獲益的角度權衡利弊，進行表決。我們將證據等級和推薦強度定義如下：

證據等級按照國際通行準則分為：1A級：基于高水平證據[隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結果或嚴謹的Meta分析]，專家組有統一認識；1B級：基于高水平證據（RCT結果或嚴謹的Meta分析），專家組有小的爭議；2A級：基于低水平證據，專家組有統一認識；2B級：基于低水平證據，專家組無統一認識，但爭議不大；3級：專家組內存在較大爭議。

推薦強度分為：（1）強：大多數患者會從推薦的治療過程中受益，僅小部分不會，大多數外科醫生就此達成共識；（2）弱：僅少數人從該治療中獲益，大多數患者不會獲益，甚至可能對健康有害，大多數外科醫生就此未達成共識；（3）無：如果所提及的治療優缺點相等，或沒有足夠的證據支持該建議，歸屬為無推薦。

我們針對食管癌術中近紅外熒光成像的熒光劑和成像系統使用、適應證及禁忌癥、術前準備、手術方式、手術技術以及相關并發癥等問題進行深入的討論，并達成共識，現公布供同道們參考。

一、熒光劑和熒光成像系統

*吲哚菁綠是術中近紅外熒光成像的首選熒光劑。

證據等級：2A級；推薦強度：弱；達成共識：78%同意。

*近紅外一區熒光成像的組織穿透深度存在不足。

證據等級：2B級；推薦強度：弱；達成共識：83%同意。

術中近紅外熒光成像依賴于熒光造影劑和熒光成像系統。吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）是被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）以及我國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準用于臨床的近紅外熒光顯影劑（發射波長約830 nm）。雖然亞甲基藍（methylene blue，MB）也是一種臨床常用的熒光顯影劑（發射波長約700 nm）[19-20]，但是由于其注射部位染色深藍，且容易彌散，術中不能分清組織解剖層次，現較少被采用。目前臨床上主要選擇ICG作為術中熒光造影劑，在使用說明允許的劑量內具有安全無毒、代謝穩定、價格低廉、應用方便、顯影快速的特點，ICG發射熒光波長主要分布在近紅外一區（發射波長650～950 nm），組織穿透深度約1 cm[21]。

熒光成像系統是一個重要的平臺，近紅外熒光手術導航設備示意和成像原理如圖1所示。目前臨床使用的近紅外熒光腔鏡系統基本能滿足術中熒光成像需求，不同品牌的熒光腔鏡系統在成像清晰度、視野范圍、圖像色彩、響應時間、熒光靈敏度等方面稍有差異，目前主要是近紅外一區成像，其腫瘤背景比和組織穿透深度存在一定的不足。研究發現新型近紅外二區（1 000～1 700 nm）成像，具有低光子吸收、最小散射和組織自體熒光弱、良好的信噪比和組織穿透性等優勢[12]，將成為未來的發展方向之一。隨著近紅外二區成像設備和熒光造影劑的開發，這些問題有望被逐漸解決。

圖1 近紅外熒光手術導航設備示意圖和成像原理示意

二、手術適應癥和禁忌癥

*近紅外熒光成像技術可以常規用于食管癌手術中。

證據等級：2A級；推薦強度：弱；達成共識：78%同意。

近紅外熒光成像技術幫助實現術中食管癌區域淋巴結的可視化，手術適應癥同常規手術要求。適應癥包括：（1）經細胞學或組織學確認為食管癌并且同意手術的患者；（2）UICC/AJCC分期（第8版）cT1b～2N0～1M0期患者；（3）cT3～4aN1～2M0期患者經新輔助放/化療后評估腫瘤達到部分緩解可行手術切除者。

禁忌癥包括：（1）對吲哚菁綠過敏的患者；（2）病變嚴重外侵（T4b，第8版UICC/AJCC分期），侵犯心臟、大血管、氣管和鄰近器官如肝、胰腺、脾等；多野和多個淋巴結轉移（N3），全身其他器官轉移（M1）；（3）心肺肝腦腎重要臟器有嚴重功能不全者，如合并重度肺功能障礙，心力衰竭、半年以內的心肌梗死、嚴重肝硬化、嚴重腎功能不全；（4）一般狀況和營養狀況很差，合并惡病質者；（5）經手術和麻醉醫生判斷不能配合手術的患者。

三、手術準備及麻醉

*近紅外熒光成像技術不需要額外增加術前檢查項目。

證據等級：2B級；推薦強度：弱；達成共識：80%同意。

*近紅外熒光成像技術對麻醉方式無特殊要求。

證據等級：2A級；推薦強度：弱；達成共識：80%同意。

（一）手術前準備

術前常規檢查包括實驗室檢查和特殊檢查。其中實驗室檢查有：血常規、尿常規、大便常規、肝腎功能、電解質分析、凝血功能、血液傳染病篩查；特殊檢查有：上消化道造影、胸部上腹部CT平掃+增強、頭顱MRI、全身PET-CT或者骨ECT、根據情況選擇心臟冠脈CTA必要時行冠脈造影、心電圖、心臟彩超、肺通氣和彌散功能、6分鐘步行試驗、電子胃鏡（食管黏膜碘染色）或食管超聲內鏡檢查及內鏡下活檢病理檢查。

術前營養評估后，積極營養支持，并加強心肺功能鍛煉。如近期有發熱、咳嗽等呼吸道感染癥狀或嚴重的營養不良等均應治療改善后手術[22]。

（二）麻醉方式

與常規食管癌手術的體位要求相同，均采用全身麻醉。根據手術方式決定氣管插管方式，經胸食管癌手術，無論開胸或者腔鏡下微創手術，一般采用雙腔氣管插管或者單腔氣管插管聯合二氧化碳氣胸，實現單肺通氣，滿足手術操作的空間需求。經縱隔食管癌根治手術，一般采用平臥位，推薦進行單腔氣管插管。在快速康復理念的推動下，近年來不插管胸部微創手術逐漸開展，該技術采用自主呼吸麻醉，進一步減少手術創傷[23]。目前尚無Tubeless食管癌微創手術結合近紅外熒光導航的聯合研究，值得探索。

四、ICG使用方法

*ICG在藥物推薦劑量范圍內均可實現近紅外熒光成像。

證據等級：2B級；推薦強度：弱；達成共識：80%同意。

*ICG在食管腫瘤周圍的粘膜下注射比靜脈注射能更有效實現區域淋巴結成像。

證據等級：2A級；推薦強度：弱；達成共識：100%同意。

（一）藥物配制及濃度

臨床使用的ICG為固體粉末，水溶性良好，鹽溶液容易促進ICG分子聚集[24]，故推薦采用無菌注射用水配制，但ICG水溶液的穩定性有限[25]，推薦現用現配，配制完成至注射完成之間不超過30 min，且避光保存，濃度在 0.5～1.25 mg/mL[15-18]。

（二）注射方法和部位

由于ICG進入血液循環后迅速與白蛋白結合，通過肝臟代謝，迅速被排入膽道，而且不再進行膽腸循環。在血液中ICG的半衰期為150～180 s，可以在15 min后重復注射ICG[26]。根據既往文獻報道結合實踐經驗，本共識推薦術前0.5～1 h經電子胃十二指腸鏡將ICG注入食管黏膜下層，便于吸收入淋巴系統，術程中均可檢測淋巴結的熒光信號，不推薦采用靜脈注射[15-19,27-28]。

根據食管腫瘤的位置和狹窄情況，來確定ICG注射位置。管腔明顯狹窄且電子胃鏡無法通過狹窄段者，可在食管腫瘤上緣2 cm內行食管黏膜下注射。如果電子胃鏡能通過腫瘤狹窄段，推薦在腫瘤上下緣2 cm內食管黏膜下分別注射[17-18]，這便于顯影區域淋巴結的引流通路（圖2）。

圖2 胃鏡監視下用內鏡注射針在食管癌上下緣的黏膜下環周4點注射ICG

（三）注射劑量

麻醉完成后，患者取平臥位，內鏡醫生在成人電子胃鏡監視引導下采用23G或25G的內鏡注射針，將ICG注入食管黏膜下層，位置選擇在食管腫瘤的上下緣2 cm內，環周4點，每點0.5 mL，共計2.5～5 mg[15-16,18,29]。也有研究顯示：為了避免ICG注入食管肌層，先采用生理鹽水0.5 mL注入食管黏膜下層建立一個囊泡，再將稀釋的ICG注入囊泡內[17]。退鏡之前用胃鏡吸盡胃腔內的氣體和液體，防止胃膨脹干擾手術操作。

五、手術方式

*術中近紅外熒光淋巴結成像不受手術方式限制。

證據等級：2A級；推薦強度：弱；達成共識：100%同意。

近紅外熒光成像在現有的食管癌手術方式中均能開展。手術方式可分為傳統開胸和微創手術兩類：經左胸入路食管癌根治術、經右胸+上腹入路食管癌根治術（Ivor-Lewis術式）或頸部+右胸+腹部三切口食管癌根治術（McKeown術式）、胸腹腔鏡聯合食管癌根治術、機器人輔助胸腹腔鏡食管癌根治術、縱隔鏡聯合腹腔鏡食管癌根治術、充氣式縱隔鏡聯合腹腔鏡食管癌根治術、機器人輔助食管癌根治術，這些手術方式均在臨床上廣泛開展，是安全可行的[15-18]。

六、手術操作

*近紅外熒光成像實現腫瘤引流區域淋巴結的可視化。

證據等級：2A級；推薦強度：強；達成共識：80%同意。

*近紅外熒光成像有助于辨識縱隔內重要解剖結構。

證據等級：2A級；推薦強度：強；達成共識：67%同意。

*近紅外熒光成像可提高組織中淋巴結分揀數量。

證據等級：2B級；推薦強度：弱；達成共識：80%同意。

（一）區域淋巴結的可視化

ICG隨著腫瘤淋巴液的流動，從腫瘤周圍的毛細淋巴管進入了區域淋巴結內，在熒光激發模式下，可獲取實時近紅外熒光圖像。監視器畫面可設置為熒光圖像和白光圖像融合狀態，全面觀察被ICG染色的頸、胸部、腹部區域淋巴結和淋巴管分布情況，同時明確近紅外熒光最強的位置即為腫瘤附近的注射點。熒光成像期間顯示器畫面可同時呈現3種視野：標準白光圖像、單純近紅外熒光圖像和融合圖，根據需要選擇任一種作為主要觀察模式（圖3）。對于術前進行了新輔助同期放化療的患者，食管發生廣泛纖維化，ICG在淋巴管吸收可能受影響，目前缺乏相關報道，值得探索。

圖3 3種視野下近紅外熒光成像，實現區域內重要淋巴組織結構的可視化

（二）術中組織結構的辨識

在傳統手術情況下，外科醫生只能依靠視覺和觸覺反饋來區分不同的組織結構，而術中熒光成像，有利于提高重要組織結構旁的淋巴結辨識度，也能更好地區分癌組織和正常組織，確定腫瘤組織邊緣的準確性更高[10,18,26,30-31]。在食管癌的手術過程中涉及清掃胸導管和雙側喉返神經旁淋巴結，這些組織結構的損傷會導致乳糜胸和聲音嘶啞等嚴重并發癥[32]。術中近紅外熒光淋巴成像將有利于辨認這些結構，降低損傷風險。所有切除的組織在離體后可再次進行近紅外熒光檢測，分離出組織塊內隱藏的淋巴結，增加術后淋巴結送檢數量。雖然ICG與腫瘤細胞的結合缺乏特異性，對轉移淋巴結陽性預測率低，但能可視化顯示腫瘤區域淋巴引流的路徑，其陰性預測值高達94.38%～100%[17-19]，表明ICG顯示腫瘤淋巴引流區域有明顯優勢，方便術者判斷淋巴結需要清掃的方向。

（三）腫瘤切除及淋巴結清掃

外科醫生對區域淋巴結行en-block切除，包含站點內淋巴結、脂肪、結締組織以及淋巴管等所有組織。對于T1/T2的食管癌患者，根治性淋巴結切除應該清掃不少于18個[32]；對于T3/T4的患者，淋巴結清掃不能少于30個[33]。推薦在正常白光模式下，按照外科醫生的個人操作習慣完成食管切除術和淋巴結清掃，期間可以根據手術需要隨時在熒光或白光模式間切換，明確淋巴結組織的位置及范圍，幫助術者確定手術范圍。推薦用熒光模式進行全面評估術野，確保將帶有熒光的淋巴結全部清除（圖 4）。

圖4 ICG近紅外熒光成像明確顯示各站點淋巴結位置，引導定位切除及體外淋巴結分揀

七、術中不良事件

*術中ICG過敏反應發生率極低，可按藥物過敏對癥處理。

證據等級：低；推薦強度：強；達成共識：100%同意。

*與腔鏡食管癌手術相比，近紅外熒光成像可減少并發癥的發生率。

證據等級：2B；推薦強度：強。達成一致意見：83%同意。

*術中靜脈注射ICG，近紅外熒光成像可以協助判斷管狀胃的血供狀況。

證據等級：2A；推薦強度：強；達成共識：100%同意。

（一）ICG藥物過敏及處理

僅有極少數報道ICG過敏導致休克，主要是由ICG中的碘引起[34-35]。本共識推薦用藥前先于患者前臂掌側皮內注射0.1 mL（2.5 mg/mL），10～15 min，觀察有無紅暈，確定無過敏反應后再使用。一般在≤0.5 mg/kg的范圍內注射給藥是非常安全的[26]。

根據患者不良反應危重程度，ICG的過敏反應可分為三度：輕度表現為惡心、嘔吐、局部皮疹、打噴嚏和瘙癢，發生率在0.15%；中度表現為蕁麻疹、低血壓、暈厥、發熱、局部組織壞死和神經麻痹，發生率在0.2%；重度表現為支氣管痙攣、喉痙攣、循環性休克、心肌梗死、心臟驟停以及強直性陣攣發作等危及生命的情況，發生率為0.05%[34-35]。

處理措施：根據過敏反應的程度，進行嚴密觀察處理，預防危及生命[36]。

輕度過敏反應：一般不需用藥，嚴密觀察半小時，癥狀多可自行緩解，少數癥狀持續時間較長，可用地塞米松5～10 mg靜脈注射，或者非那根25 mg肌肉注射。

中重度過敏反應：（1）吸氧，保持呼吸道通暢；（2）抗過敏治療，地塞米松5～10 mg靜脈注射，或非那根25 mg肌肉注射；（3）低血壓患者可給予腎上腺素0.25～0.5 mg皮下或肌肉注射；（4）合并心動過緩者，可用阿托品0.5～1 mg或者異丙腎上腺素0.25～0.5 mg靜脈注射；（5）急性肺水腫伴休克者，甲強龍40 mg靜脈注射，可重復。維持氣道通暢，按過敏性休克治療。

（二）術中出血

根據文獻報道，近紅外熒光成像組與對照組相比，術中出血量無統計學差異[37]。小出血往往可以通過能量器械[電凝鉤、超聲刀、血管閉合系統（Ligarsure）等]止血，對于較粗大的食管營養動脈可采用結扎或者鈦夾夾閉處理再行離斷。對于大出血，需術者保持鎮定冷靜，根據實際情況，判斷出血位置和破口大小，先紗塊壓迫止血，通過加快補液、輸血等措施，做好中轉開胸準備，如果腔鏡下無法處理，要果斷選擇中轉開胸止血。

（三）誤傷胃網膜右血管弓或結腸中動脈

食管癌術中重要步驟之一是用胃或者結腸替代切除的食管，完成消化道重建。大部分食管癌手術選擇管狀胃作為食管的替代物，是目前最符合生理情況的安排，胃網膜右血管弓是管狀胃的唯一血供來源，如果在手術過程中被損傷將會導致術后管狀胃壞死或者吻合口瘺[38]。一旦發生，必須果斷尋找第二替代方案，切勿僥幸完成食管胃吻合。對于可疑血管弓損傷時可采用靜脈注射ICG觀察整個管胃的熒光分布情況，特別是胃的頂端部分，并利用熒光系統軟件進行熒光強度定量分析，協助判斷管狀胃的血供狀況[39-40]，減少術后管狀胃缺血壞死的可能。對于既往已行胃切除手術，需要采用結腸替代食管的患者，如果手術過程中結腸中動脈被損傷，其處理原則同上。如果缺少可以補救的替代物，建議食管近端曠置，遠端空腸造瘺，待情況穩定后再行二期手術吻合。

（四）神經損傷

雙側喉返神經旁淋巴結是胸段食管癌清掃重點區域，由于神經行走于淋巴結清掃區域內，術中操作時容易損傷或誤斷，手術操作過程中應小心謹慎，找到左右喉返神經干并沿其走向逐漸游離出左右喉返神經，可借助熒光成像，分清結構，精細解剖。由于牽拉或者熱傳導引起的軸突損傷，術后經過神經營養支持和聲帶康復鍛煉，多能逐漸康復或代償[41]。對于誤斷的神經，可采用一期斷裂縫合重建，但重建后的功能恢復情況，目前缺乏大樣本隨訪數據支持，效果有待證實。

術中近紅外熒光淋巴成像是一種安全且有應用前途的技術，在食管癌術中可視化腫瘤淋巴引流區域、指導清除有轉移風險的淋巴結、識別腫瘤相關淋巴通路上的前哨淋巴結、縮短學習曲線等方面具有積極作用。但目前的臨床研究顯示ICG對轉移淋巴結缺乏特異性，未來食管癌近紅外淋巴成像的研究需要集中在提高特異性上。靶向性探針已經用于熒光內鏡下切除食管腺癌的臨床研究，證明可以顯著提高病變檢測率[42-43]，而外科手術導航方面，已有學者開展切除食管鱗癌轉移淋巴結的預臨床研究，證明靶向性近紅外探針可以識別微小轉移灶[44]。在成像技術方面，組織穿透力更好的近紅外二區熒光手術導航較一區熒光可提高腫瘤的檢測率[45]，隨著食管鱗癌靶向性探針以及近紅外二區熒光成像技術的成熟和轉化，將進一步提高食管癌轉移淋巴結切除的準確性。

共識制定人員（按姓氏拼音排序）：

蔡開燦（南方醫科大學南方醫院）

曹慶東（中山大學附屬第五醫院）

陳嘉耀（中山大學附屬第五醫院）

陳龍奇（四川大學華西醫院）

遲崇?。ㄖ袊茖W院自動化研究所，中國科學院分子影像重點實驗室）

何 偉（寧夏醫科大學總醫院）

何坤山（中國科學院自動化研究所，中國科學院分子影像重點實驗室）

胡 堅（浙江大學附屬第一醫院）

胡 祎（中山大學腫瘤防治中心）

胡振東（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院）

胡振華（中國科學院自動化研究所，中國科學院分子影像重點實驗室）

黃 杰（武漢大學人民醫院）

姜 濤（空軍第四軍醫大學唐都醫院）

康明強（福建醫科大學附屬協和醫院）

李 丹（中山大學附屬第五醫院）

李小兵（河南省安陽市腫瘤醫院）

李志剛（上海市胸科醫院）

李忠誠（青海大學附屬醫院）

連長紅（長治醫學院附屬和平醫院）

梁明柱（中山大學附屬第五醫院）

劉家寶（河北省石家莊市人民醫院）

馬建群（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）

馬金山（新疆維吾爾自治區人民醫院）

毛友生（中國醫學科學院腫瘤醫院）

單 鴻（中山大學附屬第五醫院）

唐 建（南昌大學第一附屬醫院）

田 輝（山東大學齊魯醫院）

田 捷（北航-首醫大數據精準醫療高精尖創新中心，中國科學院自動化研究所，中國科學院分子影像重點實驗室）

王 成（蘭州大學第二醫院）

王曉進（中山大學附屬第五醫院）

吳 楠（北京大學腫瘤醫院）

吳相穩（中山大學附屬第五醫院）

熊 飛（湖北省腫瘤醫院）

楊光煜（廣西醫科大學第二附屬醫院）

葉曉鋒（寧夏醫科大學總醫院腫瘤醫院）

游 賓（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院）

于修義（廈門大學附屬第一醫院）

喻本桐（南昌大學第一附屬醫院）

張 帆（中山大學附屬第五醫院）

張 康（山東省濟寧市第一人民醫院）

張 奕（福建醫科大學附屬漳州市醫院）

張臨友（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）

趙志龍（大連大學附屬中山醫院）