補腎益沖丸聯合激素防治中度宮腔粘連術后復粘的臨床研究

張麗美，胡 越，廖 瑋，劉云平，鐘曉玲

(深圳市中醫院，廣東 深圳 518033)

宮腔粘連是由多種因素導致不可逆的內膜基底層受損，內膜在修復過程中出現肌壁間的相互黏附，從而致宮腔或宮頸局部或全部閉塞的一種疾病，臨床表現為經量過少、閉經腹痛、不孕或反復胚胎丟失等[1]。目前國內外采用宮腔鏡下宮腔粘連分離術治療宮腔粘連，其后多采用雌孕激素以促進受損的子宮內膜生長，但治療期間仍有復粘可能，尤其中重度宮腔粘連再粘連的發生率高[2]。中醫認為“經水出諸腎”，宮腔內操作可使胞宮、胞脈受損，離經之血易積而成瘀，故發為本病。腎虛血瘀為宮腔粘連最為多見的證型，治宜補腎活血[3]。補腎益沖丸是深圳市中醫院院內制劑，該方以補腎養肝為法，兼以行氣活血化瘀。本研究探討了補腎益沖丸聯合雌孕激素序貫療法預防中度宮腔粘連腎虛血瘀證患者術后再復粘的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①符合西醫中度宮腔粘連標準：根據宮腔粘連范圍、子宮內膜厚度、月經狀態、既往妊娠史等進行評分，總分9～18分[4]。②參照《中醫病證診斷療效標準》[5]和《中醫婦科學》[6]辨證屬腎虛血瘀證，主癥：行經時間縮短，甚至不足2 d，行經量較既往顯著減少，或點滴即凈，甚或停閉而不行，色淡或紫黯，或質稀或夾有血塊；次癥：頭暈乏力、腰膝酸痛、耳鳴耳聾或小腹脹痛等；舌脈：舌淡暗或淡紅，或舌體瘀點，或舌下脈絡紫黑，脈弦細或沉澀。以上必須具有主癥且次癥至少兼有2項，結合舌脈方可以確診。③年齡19～40歲，愿意配合治療并簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①合并嚴重的子宮發育畸形, 如始基子宮等；②合并其他相關子宮或內膜病變者, 如內膜癌前病變及內膜惡性腫瘤、內膜息肉或肌瘤等良性腫瘤、子宮內膜結核等；③單純宮頸管粘連；④合并其他嚴重內科疾病、全身性疾病不適合宮腔鏡手術操作等；⑤合并其他類似治療，可能干預本研究指標測量及結果者。

1.3剔除標準 誤納入患者，違背方案用藥者或資料不齊者。

1.4一般資料 納入2020年6月—2021年4月在深圳市中醫院婦科就診的腎虛血瘀證中度宮腔粘連患者60例，通過隨機數字表法分配為治療組和對照組各30例，2組年齡、宮腔操作次數(僅統計人工流產術、鉗刮術、診刮術、清宮術)、妊娠次數比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。 本臨床研究經深圳市中醫院醫學倫理委員會批準(K2020-018-01)。

表1 2組腎虛血瘀證中度宮腔粘連患者一般資料比較

1.5治療方法 2組均在宮腔鏡下采用冷刀進行宮腔粘連分離，術后留置宮腔COOK球囊5 d取出，術后給予激素序貫治療：術后第1天開始服用戊酸雌二醇(拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20080036)，每天2次，每次2 mg，連服21 d，最后10 d加服地屈孕酮片(荷蘭Solvay Pharmaceuticals B.V.，注冊證號H20090470)，每12 h 1次，每次1片；第二周期：于經期的第5天開始服用戊酸雌二醇，每天2次，每次2 mg，連服21 d，最后10 d加服地屈孕酮片，每12 h 1次，每次1片；第三周期服藥方法同第二周期。治療組在對照組治療基礎上從每個周期開始同時給予補腎益沖丸(粵藥制字Z20070086，由熟地黃、菟絲子、白芍、山藥、鹿角膠、黨參、紫河車、續斷、黃芩、杜仲、澤蘭、香附組成)口服，每天3次，每次10 g，經期停藥。于第三周期經凈后7 d內返院再次行宮腔鏡檢查。用藥期間若出現陰道少量流血2組患者均不停藥。

1.6觀察指標

1.6.1中醫癥狀積分 分別于治療前及第三周期治療結束后按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]對月經量、經色、經期長短、腰膝酸軟、痛經等伴隨癥狀進行評分，計各項得分之和為中醫癥狀積分，各項均按無、輕、中、重程度分別記為0，1，2，3分。

1.6.2子宮內膜厚度及血流參數 分別于治療前月經黃體期及第三周期治療中黃體期采用陰道三維彩超測量子宮內膜厚度，采用三維能量多普勒超聲測量子宮內膜下血流參數[血管化指數(VI)、血流指數(FI)、血管化血流指數(VFI)]。

1.6.3宮腔粘連評分 治療前及第三周期治療中月經凈后7 d內行宮腔鏡檢查，術中根據《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》[8]對粘連程度進行評分。

2 結 果

2.12組中醫癥狀積分比較 治療前2組中醫癥狀積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組第三周期治療結束后中醫癥狀積分均明顯下降(P均<0.05)，且治療組中醫癥狀積分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組腎虛血瘀證中度宮腔粘連患者治療前后中醫癥狀積分比較分)

2.22組子宮內膜厚度比較 治療前2組子宮內膜厚度比較差異無統計學意義(P>0.05)；第三周期治療當月2組子宮內膜厚度較治療前明顯增厚(P均<0.05)，治療組明顯厚于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組腎虛血瘀證中度宮腔粘連患者治療前后子宮內膜厚度比較

2.32組內膜血流參數比較 治療前2組患者子宮內膜各項血流參數比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；第三周期治療當月2組子宮內膜血流參數均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且治療組各指標均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組腎虛血瘀證中度宮腔粘連患者治療前后子宮內膜血流參數比較

2.42組宮腔粘連評分比較 治療前2組宮腔粘連評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；第三周期治療中2組宮腔粘連評分均明顯降低(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組腎虛血瘀證中度宮腔粘連患者治療前后宮腔粘連評分比較分)

2.52組不良反應發生情況 2組均無脫落失訪者，2組治療前后肝功能、腎功能及血常規等均未見異常。治療期間治療組1例患者出現惡心嘔吐等不適反應，但尚不影響服藥故仍將結果納入。對照組2例患者因漏服激素出現少量陰道流血，加服后癥狀緩解。

3 討 論

宮腔粘連主要與內膜損傷后的修復異常有關，內膜容受性下降致胚胎著床失敗或丟失[9]。宮腔鏡下宮腔粘連分離術是一種直觀、精確、微創的首選

治療手段，術中采用冷刀可減少能量器械對內膜的副損傷，術后常采用雌孕激素人工周期防治宮腔粘連復發[10-11]。然而，雌激素應用的種類、劑量、治療時間具有個體差異性，且激素治療后粘連再發率仍達20%[12]。三維能量多普勒超聲可測量子宮內膜及內膜下血流情況，是一種無創、簡單、可重復性高的評價內膜容受性的一項重要技術。有學者指出，測量黃體期子宮內膜下血流可進一步預測妊娠結局[13]。

宮腔粘連可按中醫學的“月經過少”“閉經”進行辨證論治。既往宮腔操作可致胞宮胞脈受損，術中血溢脈外，易積而成瘀，血不歸經，耗傷腎精，血海不能滿盛，故見月經過少，甚至經閉不行?；颊弑孀C多屬腎虛血瘀型，其治法宜“補腎氣，生新血，去瘀血”，使腎精充沛血海滿溢，瘀血祛除而胞脈氣血運行通暢，月經自然恢復正常[14-15]。刀雙婷等[16]對宮腔粘連的中醫藥用藥規律進行數據挖掘，發現排名前6味的藥物分別是補益藥菟絲子、熟地黃、當歸，活血藥川芎、丹參、赤芍，表明當代中醫治療宮腔粘連多以滋腎活血為配伍特點。張曉紅等[17]以腎虛血瘀作為核心病機，自擬補腎活血防粘湯用于中重度宮腔粘連術后的治療，發現中西醫結合治療可通過影響結締組織生長因子(CTGF)的表達，延緩纖維化形成以預防宮腔粘連復發。

補腎益沖丸是深圳市中醫院中醫婦科專家單志群教授總結多年臨證經驗而得的驗方。既往研究發現，該藥可促進卵泡發育，改善子宮內膜形態，改善子宮動脈血流灌注，提高單卵泡周期排卵率[18]。該方中菟絲子平補腎氣，杜仲溫補肝腎；澤蘭活血通經，利水消腫，續斷生新血，破瘀血，四藥合而為君，具有補腎活血之功。熟地填精益髓，紫河車、鹿角膠滋陰補血，三藥共為臣藥，血肉有情之品促進內膜生長；佐助藥黨參、山藥補脾益氣，以滋補后天而養先天之精。佐制藥黃芩清熱涼血以降相火。白芍養肝柔肝、香附疏肝行氣，兩藥合用剛柔相濟，使肝氣調達，氣血運行通暢，同為使藥。全方諸藥合用，共達補腎活血之效。實驗證實補腎中藥可提高子宮內膜內皮生長因子含量，促進大鼠子宮內膜修復[19]；補腎填精中藥有類雌激素的作用，可刺激卵巢增大、子宮增重，加快子宮內膜修復[20]；活血化瘀類中藥能降低血液黏稠度，促進血液運行，從而緩解子宮內膜缺血狀態，加快局部離經之血的吸收[21]。補腎益沖丸中滋補腎精藥物可促進子宮內膜生長增厚，行氣活血化瘀藥可改善子宮內膜局部微循環，從而提高子宮內膜容受性。另外，大量雌激素的使用可使患者出現乳房脹痛、水腫等不良反應，補腎益沖丸中佐以行氣疏肝止痛之品可調達氣機，緩解激素使用過程中乳房脹痛等不適，配伍清熱利水消腫之品可消激素后水鈉潴留之癥[22]。全方攻補兼施，寒熱同調，術后與雌孕激素聯合使用彌補了單純激素治療的不足。

本研究結果顯示，對照組治療后的子宮內膜厚度增加，宮腔粘連評分降低，說明宮腔粘連分離術后聯合雌孕激素序貫治療可防治宮腔粘連復粘；治療后治療組子宮內膜厚度、內膜血流參數改善情況均優于對照組，且中醫癥狀積分及宮腔粘連評分低于對照組，說明術后中西醫結合治療較單純激素用藥可更有效地預防宮腔粘連復發，且可改善子宮內膜容受性。

綜上所述，宮腔粘連術后使用補腎益沖丸聯合雌孕激素序貫療法治療與單純雌孕激素治療相比可增厚患者子宮內膜，改善子宮內膜血流，預防宮腔再次粘連。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。