干燥綜合征的肺部惡性腫瘤風險：來自薈萃分析的證據

潘開放，馮 宇，馬海濤

（蘇州大學附屬第一醫院胸外科，江蘇 蘇州 215006）

干燥綜合征（Sjogren syndrome, SS）是一種可累及全身多個器官的自身免疫性疾病，其以淚腺和唾液腺功能障礙導致的眼、口干燥為特征[1]。1978年Kassan等[2]首次揭示SS與淋巴系統惡性腫瘤的發生有顯著的相關性，最近的一些meta分析[3]展示了SS與肺部惡性腫瘤之間的聯系，但所納入的研究數量太少（3 項），因而兩者之間的關聯還有待進一步研究。自2018年后，更多的隊列研究[4-7]揭示了SS的肺部惡性腫瘤風險。為了更好地評估SS患者罹患肺部惡性腫瘤的風險，本文對相關的研究數據進行了薈萃分析，從而為SS患者早期預防肺部惡性腫瘤提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以下列詞匯組合檢索PubMed及Web of Science中的英語文章（更新至2022年02月）：sicca syndrome、jogren's syndrome、sjogren syndrome、sicca syndrome、primary Sjogren's syndrome、Sjogren's syndrome、primal sicca syndrome、SjogreniSyhdrhue、Sjogren's syndrome和lung tumor、lung cancer、lung carcinoma、pulmonary tumors。

1.2 文獻納入及數據提取 符合以下標準的研究被納入：(1)隊列研究；(2)SS作為暴露因素之一；(3)肺部惡性腫瘤作為結局事件；(4)存在相對危險度（RR）或比值比（OR）及標準化發生率（SIR），或能夠根據研究數據計算出相關效應量，如果不能計算出相關效應量，則排除這些研究。同時提取的數據包括作者、發表日期、研究人群的特征（包括性別、年齡、SS診斷標準、國家、平均隨訪年數和變量的調整等）。

1.3 質量評估方法及結果 參考隊列研究的NOS評價標準進行設計[8]，總分為0～6 分，其中6 分反映了最高的質量。(1)參與者（2 分）：a.參與者的來源和選擇方法；b.確切的診斷標準；(2)描述性數據：描述參與者的特征、暴露和潛在混雜因素及隨訪時間；(3)結局資料：研究結局符合公認的臨床標準；(4)統計分析（2 分）：a.在統計分析中存在年齡、性別的調整；b.任何其他相關變量調整，例如時間、種族、吸煙和免疫治療等。

質量評估結果見表1。分數范圍4～6 分，其中，6 篇文章達到了質量評估工具的5 分標準，反映了高質量研究。所有研究中參與者有相應的選擇標準，并有確切的癌癥結局。

表1 納入研究的質量評估

1.4 統計學處理 所有的數據均采用Review manager 5.4進行分析，將SS患者與對照組人群進行比較，根據異質性檢驗的結果，采用隨機效應或者固定效應模型來計算RR及95%CI。其中，研究的異質性主要通過I2統計量進行評估，分為低（≤25%），中等（＞25%且≤50%）或高（＞50%），同時根據I2結果決定采用隨機效應或者固定效應模型，若I2＞25%，則需進一步探討異質性的來源。采用同樣的方法對性別及地區的亞組進行數據分析。在薈萃分析中，通過建立森林圖來計算RR及其95%CI。

2 結果

薈萃分析的流程圖如圖1所示，搜索出了582 篇文章，排除重復文章及閱讀標題后，共選擇17 篇文章進行全文的詳細閱讀，并對其參考文獻進行審查，從其參考文獻中納入3 篇研究，最終有7 篇研究符合標準并納入分析[4-7,9-11]。納入研究的主要特征如表2所示。2006年—2020年，31 865 例SS患者中有169 例罹患肺部惡性腫瘤，平均隨訪時間為3.06～8.49 年。其中2 項研究在歐洲國家進行[9,11]，4 項在亞洲國家進行[4-5,7,10]。3 項研究涉及男性[5,10-11]，4 項研究涉及女性[5-6,10-11]。

圖1 檢索流程圖

表2 納入研究的人群特征

2.1 總人群中SS的肺部惡性腫瘤風險 如圖2所示，結果表明在統計學上SS患者的肺部惡性腫瘤風險顯著增加（RR為1.49；95%CI1.17～1.89；P＝0.001）。在將未區分原發及繼發性SS患者的研究（Wang等）排除后，可得出原發性SS患者的肺部惡性腫瘤風險也增加（如圖3，RR為1.49；95%CI1.17～1.89；P＝0.001）的結論。并且當刪除任何一項研究時，相應的RR沒有明顯改變（數據未顯示），統計上相似的結果表明了薈萃分析的穩定性。

2.2 地區及性別的亞組分析 在這些研究中，按地區可分為亞洲及歐美；按性別可分為男性及女性。其中，4 項研究涉及亞洲患者, 2 項研究涉及歐美患者，3 項研究涉及男性，4 項研究涉及女性。通過計算得出相關風險估計值及其95%CI以評估各亞組中SS患者罹患肺部惡性腫瘤的風險，結果表明，亞洲SS患者罹患肺部惡性腫瘤的風險增加，其RR為1.48（95%CI1.16～1.89；P＝0.002），而在歐美及性別亞組分析中無法得出SS患者的肺部惡性腫瘤風險（如圖4、圖5、圖6、圖7所示）。

3 討論

圖2 SS患者罹患肺部惡性腫瘤風險評估

圖3 原發性SS患者罹患肺部惡性腫瘤風險評估

圖4 亞洲SS患者罹患肺部惡性腫瘤風險評估

圖5 歐美SS患者罹患肺部惡性腫瘤風險評估

圖6 男性SS患者罹患肺部惡性腫瘤風險評估

圖7 女性SS患者罹患肺部惡性腫瘤風險評估

SS是一種慢性自身免疫性疾病，其具體的發病機制并不清楚，自身反應性B淋巴細胞的異常出現導致自身抗體的產生和免疫復合物的形成在SS的發展中可能是至關重要的[1]。在與惡性腫瘤關系的研究中，SS患者罹患非霍奇金淋巴瘤和一些實體腫瘤如甲狀腺癌的風險增加已被證實[12]，此次薈萃分析表明，SS與罹患肺部惡性腫瘤的風險增加相關，其更易罹患肺部惡性腫瘤可能有以下原因：(1)B淋巴細胞增生與肺免疫球蛋白沉積。在SS患者中，易出現淀粉樣變性、肺動脈高壓等肺部病變[13]，一些研究[14-16]顯示肺淀粉樣變大部分是惡性的，而B淋巴細胞增生與肺免疫球蛋白沉積是自身免疫性疾病中肺淀粉樣變的主要病因。因此，B淋巴細胞增生與肺免疫球蛋白沉積可能是導致SS患者易罹患肺部惡性腫瘤的原因之一；(2)AIM2的表達增加。在原發性SS患者中AIM2的表達增加，研究[17]表明高水平的AIM2表達易導致非小細胞肺癌的產生；(3)研究[18]揭示SS病情進展迅速者治療使用的免疫抑制劑如環磷酰胺的代謝產物具有肺毒性，這也可能是SS患者罹患肺部惡性腫瘤的原因之一。

雖然此次薈萃分析證實SS罹患肺部惡性腫瘤的風險增加，并且這種關聯能夠在亞洲人群中得到證實。但有以下問題值得關注：第一，研究數據較少。亞洲以外地區、男女性別亞組分析中的研究數量太少，無法得出亞組中兩者之間的關系，因此有關研究需要進一步進行。第二，研究中可能有原發性和繼發性SS的混合人群（如Wang等的研究）。繼發性SS易出現在另一種自身免疫性疾病之后，特別是系統性紅斑狼瘡（15%～36%）、類風濕性關節炎（20%～32%）和局限性或進行性系統性硬化癥（11%～24%）[19]，而在繼發性SS患者中原發性的自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等會對肺部惡性腫瘤的發生情況產生影響[20]。第三，一些研究[21-24]未能提供SS患者肺部惡性腫瘤發生情況、RR或OR，這些研究并沒有被納入薈萃分析。排除這些研究可能會降低薈萃分析的信服力，但不太可能使研究結果產生偏差。第四，一些研究[4-7,9-10]未能控制吸煙史、種族、飲酒等變量。相關證據[25]表明吸煙是系統性紅斑狼瘡的特異性危險因素，但對于SS患者而言，吸煙者患SS的可能性較不吸煙者低[26]，由此推測SS患者中吸煙者較對照組減少，而吸煙是罹患肺部惡性腫瘤的獨立危險因素，因此，與對照組相比SS患者中吸煙者較少這一事實顯然會對結果造成影響，但納入的文章中大部分研究并未對此變量做出調整。第五，無法確定SS患者使用免疫抑制劑的種類及劑量。免疫抑制劑在SS患者的治療方面發揮著重要的作用，但某些免疫抑制劑如環磷酰胺的代謝產物具有肺毒性[18]，由于無法確定每個SS患者使用免疫抑制劑的種類及劑量，也就無法排除免疫抑制劑的使用對薈萃分析的結果產生的影響。

總之，這項薈萃分析表明，SS患者罹患肺部惡性腫瘤的風險增加，但由于各種缺陷，無法確切地得出相關亞組中SS患者的肺部惡性腫瘤風險，因此，基于年齡、性別及地區等的亞組研究需要進一步獲得更多的臨床數據。通過此研究，臨床醫生應密切關注SS患者發生肺部惡性腫瘤的可能性，在某些的情況下，胸部高分辨CT掃描、肺功能、支氣管肺泡灌洗與病理檢查等對明確SS患者是否存在肺部病變具有意義[27]，腫瘤生物標記物如人附睪蛋白4（HE4）在評估SS患者的肺部受累情況中同樣具有診斷價值[28]。