原發中樞神經系統淋巴瘤與繼發中樞神經系統淋巴瘤的臨床特征比較

劉麗欣，劉景華，周 凡 錦州醫科大學北部戰區總醫院 研究生培養基地，遼寧錦州 000； 北部戰區總醫院 血液科，遼寧沈陽 006

中樞神經系統淋巴瘤 (central nervous system lymphoma，CNSL)分為原發中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)和繼發中樞神經系統淋巴瘤(secondary central nervous system lymphoma，SCNSL)，PCNSL 原發于腦、脊髓、眼或腦膜，一般不累及全身；SCNSL指在系統性淋巴瘤的基礎上存在中樞神經系統的浸潤。CNSL是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的一種特殊類型，起病隱匿，占淋巴瘤患者總數的3% ~ 6%，診斷有效率不到50%，其疾病分期、治療和預防沒有確切的標準，治療效果差。PCNSL的平均中位生存期為4 ~ 8個月，SCNSL的平均中位生存期為2.6 ~ 24 個月[1-4]。為進一步認識并比較 PCNSL 與SCNSL的臨床特征，收集北部戰區總醫院血液科29例PCNSL患者和16例SCNSL患者的臨床資料，并進行對比分析，以提高對這兩種疾病的鑒別能力。

資料與方法

1 病例來源 收集 2015 年 1 月- 2020 年 12 月于北部戰區總醫院血液科診斷為CNSL的連續性病例45例，占同期淋巴瘤患者(461例)的9.76%。其中PCNSL 29例，均經手術切除病灶后行病理診斷證實，診斷參照第4版《血液病診斷及療效指南》[5]；SCNSL 16例，均在出現中樞神經系統癥狀后行CT、MRI、腦脊液檢測診斷證實，參照非霍奇金淋巴瘤中樞浸潤的相關因素輔助診斷[6]。

2 分析指標 1)一般資料：性別、年齡、B 組癥狀[發熱＞38℃超過3 d、盜汗、體質量減輕(6個月內體質量減輕超過10%)，具備其中1項即為B組]。2)實驗室指標：初始及最高乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平。3)腦脊液指標：腦脊液壓力、蛋白、潘氏試驗、有核細胞計數、葡萄糖、淋巴瘤細胞。4)影像學表現：結外累及部位(鼻部、乳腺、腎、腎上腺、睪丸/卵巢、皮膚、骨骼、骨髓等部位)、是否髓外浸潤、顱內病灶位置。5)免疫學：病理來源(T或B細胞來源)、細胞分型[生發中心來源 (germinal center source，GCB)或非生發中心來源 (non germinal center source，non-GCB)]。6)治療與預后：治療方案、危險度預后分層評分[淋巴瘤中樞侵襲的危險因素 (CNS-International prognostic index，CNSIPI)評分[7]，國際結外淋巴瘤研究組(International Extranodal Lymphoma Study Group，IELSG) 評分[8]]和治療療效[CR(完全緩解)、PR(部分緩解)、SD(疾病穩定)和 PD(疾病進展)[9-10]]。

3 統計學方法 使用 SPSS23.0 進行統計分析。觀測資料主要是計數資料，以例數及百分比表示，采用χ2檢驗、校正χ2檢驗(統計量為χ2)或精確概率檢驗(無統計量)進行比較。統計檢驗水準α=0.05，均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 PCNSL 組 與 SCNSL 組 臨 床 特 征 比 較PCNSL組29例，男性13例，女性16例，年齡27 ~ 77歲，中位年齡為62歲；均為B細胞來源 ， GCB 4 例 ， non-GCB 25例 。SCNSL組16例，男性12例，女性4例，年齡29 ~ 78歲，中位年齡為61歲；T細胞來源7例，B細胞來源9例，GCB 4例，non-GCB 12例，出現B 組癥狀10例，LDH增高者27例，超過正常值2倍者13例。PCNSL組與SCNSL組在是否具有B組癥狀、初始LDH水平、顱內病灶位置、是否髓外浸潤和細胞亞型方面，差異有統計學意義(P<0.05)；在性別、年齡、最高LDH水平、是否生發中心來源、CNS-IPI評分、IELSG評分和是否復發方面，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 PCNSL組和SCNSL組患者臨床特征比較(n, %)Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the PCNSL group and the SCNSL group (n, %)

2 PCNSL 組與 SCNSL 組的腦脊液指標比較PCNSL組和SCNSL組共36例行腰椎穿刺，PCNSL組20例，SCNSL組16例，兩組在腦脊液壓力、潘氏試驗、蛋白定量、有核細胞數、葡萄糖定量和淋巴瘤細胞方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 PCNSL組和SCNSL組的腦脊液指標比較(n, %)Tab.2 Comparison of cerebrospinal fluid indexes between the PCNSL group and the SCNSL group (n, %)

3 PCNSL 組和 SCNSL 組治療方案 PCNSL 組治療方案中包含大劑量氨甲蝶呤24例，腰椎鞘注(氨甲蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松三聯鞘注)20例，利妥昔單抗13例，阿糖胞苷10例，替莫唑胺9例，來那度胺4例，卡莫司汀3例，澤布替尼1例，依托泊苷1例，聯合局部或全腦放療共3例，自體干細胞移植2例；SCNSL組治療方案中包含大劑量氨甲蝶呤10例，腰椎鞘注(氨甲蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松三聯鞘注)16例，利妥昔單抗6例，阿糖胞苷6例，替莫唑胺3例，來那度胺3例，卡莫司汀1例，澤布替尼1例，聯合局部或全腦放療共1例。

4 PCNSL 組與 SCNSL 組療效比較 PCNSL 組和SCNSL組患者的CR率分別為31.04%和18.75%，PR率分別為31.03%和31.25%，PCNSL組客觀緩解率 (objective response rate，ORR)高于 SCNSL 組，但總體差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 PCNSL組和SCNSL組患者治療方案及療效比較(n, %)Tab.3 Comparison of treatment schemes and curative effects between the PCNSL group and the SCNSL group (n, %)

討 論

根據病灶在顱腦中的位置，CNSL可分為腦實質型、腦膜型和并存型，本研究中PCNSL組均可以通過影像學檢測到實質型病灶，SCNSL組中9例也可通過影像學檢測到實質型病灶，僅依靠影像學檢查無法鑒別兩者，這與Malikova等[11]得出的磁共振檢查難以通過病灶位置而鑒別PCNSL與SCNSL的結論一致[12]。對于腦膜型CNSL的診斷通常依據腦脊液蛋白升高而判定，但本研究中PCNSL組與SCNSL組腦脊液蛋白增高差異無統計學意義，可能原因如下：1)PCNSL組中有部分患者未行腰椎穿刺鞘注，對診斷腦膜型有影響；2)本研究涉及的數據較少，對實驗結果有一定的影響。

對于腦膜型的患者，還可以通過檢測腦脊液中的細胞因子進行診斷，如IL-10、IL-6和CXCL13蛋白、MYD88和miRNA基因等。王力等[13]研究發現IL-10診斷CNSL的敏感度和特異性分別為80.0%和86.3%，更多的表達于PCNSL患者。Maeyama等[14]聯合檢測CXCL13、IL-10、β2-MG和sIL-2R，診斷CNSL的敏感度和特異性分別為97.0%和97%。Zorofchian等[15]發現PCNSL患者中MYD88 p.L265P基因的檢出率高于SCNSL患者。Baraniskin等[16]檢測到PCNSL的診斷和復發率分別為90.2%和9.8%，SCNSL的初始診斷率和系統浸潤率分別為14.3%和85.7%。如果能將細胞因子的檢測加入腦脊液的化驗中，將有助于PCNSL和SCNSL的診斷。

對于CNSL的治療，盡量選擇可以通過血-腦脊液屏障(blood-brain barrier，BBB)的藥物，如氨甲蝶呤、阿糖胞苷、來那度胺、利妥昔單抗、卡莫司汀、依托泊苷、替莫唑胺、澤布替尼、伊布替尼等，以起到治療的作用[17-18]。近兩年治療中多采用以大劑量氨甲蝶呤為基礎的聯合免疫抑制劑的治療方案。研究表明在以大劑量氨甲蝶呤為基礎的化療方案中加用來那度胺，對于高齡和腎功能下降的PCNSL患者，最長無進展生存期和總生存期分別可達84.8個月和89.8個月[19]，而SCNSL患者加用來那度胺后維持緩解時間為9 ~18個月[20]。CNSL的作用機制可能與NF-κB信號通路的MYD88和CD79B基因突變有關，該通路的抑制劑—Bruton激酶抑制劑如伊布替尼，對CNSL的治療有一定的作用。Chamoun等[21]和Grommes等[22]研究發現，加用伊布替尼治療后PCNSL的ORR 可達50% ~ 81%，而SCNSL的ORR可達69%。研究發現PI3K/Akt/mTOR通路的異常激活可能與CNSL有關，替莫唑胺作為該通路的抑制劑，治療PCNSL和SCNSL的ORR分別為81%和47%，中位總生存期分別為55.3個月和4.8個月[23]。本組研究中，采用了來那度胺、伊布替尼、替莫唑胺的PCNSL組中5例CR、5例PR，SCNSL組中3例CR、2例PR，PCNSL治療有效率高于SCNSL。

綜上所述，多數PCNSL患者病理為B細胞來源，初始LDH升高，影像學通?？梢詸z測到實質病灶，半數患者累及腦膜；SCNSL患者病理可來源于T細胞和B細胞，半數患者初始LDH升高，多數累及腦膜，部分也可檢測到實質病灶?？傊委熡行蔖CNSL高于SCNSL。