甲狀旁腺功能減退癥誤診為癲癇22例臨床資料分析

蔡文娟，李律秋，王先令，陳 康，杜 錦，臧 麗，巴建明，閆文華，裴 育，郭清華，谷偉軍，竇京濤，呂朝暉，母義明解放軍總醫院第一醫學中心 內分泌科，北京 00853；長春市人民醫院 內分泌科，吉林長春3005；昆明市第二人民醫院 內分泌科，云南昆明 650000

甲狀旁腺功能減退癥(hypoparathyroidism，HP)簡稱甲旁減，是甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)缺乏或效應不足引起的鈣、磷代謝紊亂。根據病因分為假性甲旁減(pseudohypoparathyroidism，PHP)、特發性甲旁減(idiopathic hypoparathyroidism，IHP)、術后甲旁減(頸部疾病術后6個月以上)、假-假性甲旁減(pseudo pseudohypoparathyroidism，PPHP)、包含甲旁減的自身免疫性多內分泌腺綜合征(autoimmune polyglandular syndrome，APS)。HP臨床上以低鈣血癥引起神經肌肉興奮性增高為特征，主要為手足搐搦、神經精神癥狀[1-2]。長期低血鈣、高血磷可導致心肌病、軟組織異位鈣化、白內障及顱內鈣化等并發癥[1-2]。顱內鈣化也可導致繼發性神經系統癥狀，如癲癇、智力下降、躁動等[3]。因此HP常被誤診為癲癇或精神類疾病，以誤診癲癇較多見[4-5]。本研究回顧了160例HP病例中22例首診誤診為癲癇病例的臨床資料，總結誤診原因，以提高臨床醫生對HP的認識，減少誤診和漏診。

資料與方法

1 資 料 收 集 2008 年 1 月 1 日- 2021 年 7 月1日于解放軍總醫院第一醫學中心確診的160例HP患者臨床資料。納入標準：符合2018年中國《甲狀旁腺功能減退癥臨床診療指南》診斷標準[6]，血總鈣≤2.13 mmol/L(8.5 mg/dL)，伴有未檢測到PTH或極低水平PTH，PHP血清PTH高于正常參考值上限。排除標準：維生素D缺乏及抵抗、肝腎功能不全、腫瘤性骨軟化癥、營養不良以及藥物等因素所致低鈣血癥和(或)PTH水平異常。

2 分析指標 1)一般情況：性別、年齡、病程、確診時間間隔。2)臨床表現：手足麻木、下肢無力、四肢搐搦、意識狀態及其發作頻率，記憶力、面神經叩擊征、束臂加壓征、外表發育情況。3)生化指標：校正后血清總鈣、血磷、血PTH、堿性磷酸酶、血肌酐、人血白蛋白，24 h尿鈣、尿磷，25羥基維生素D；校正后血清總鈣(mmol/L)=血清總鈣測定值 (mmol/L)+0.02×[40-人血白蛋白水平(g/L)][7]。4)并發癥篩查：顱腦電子計算機斷層掃描 (computed tomography，CT)、顱腦核磁共振 (magnetic resonance imaging，MRI)、眼部裂隙燈檢查、心電圖、泌尿系超聲、腦電圖(electroencephalogram，EEG)。5)治療及隨訪：治療藥物種類及劑量，治療后緩解情況。6)誤診原因：分為誤診組(誤診癲癇)和確診組(明確診斷為HP)，進行臨床資料比較。

3 統計學分析 使用 SPSS 23.0 進行統計分析。計數資料以例數(百分比)表示，比較采用χ2檢驗；正態分布計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布用Md(IQR)表示，組間比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 一般資料 160 例 HP 患者 (男性 75 例，女性85例)，中位年齡 44.2(24.2 ~ 54.5)歲，中位病程3.5(0.5 ~ 13.0)年 ，術 后 HP 51 例，IHP 72 例 ，PHP 32 例，PPHP 1 例，包含甲旁減的 APS 4 例。68例(42.5%)有癲癇樣發作癥狀，其中22例(男性12例，女性10例)曾在外院首診診斷為癲癇，包括 PHP 10 例，IHP 11 例，術后 HP 1 例，誤診率13.75%。PHP誤診率最高，術后HP誤診率最低。誤診的22例起病時多為青少年，發病中位年齡9.5歲，誤診時間最長39年。因多青少年起病，癲癇樣癥狀為主，首診科室兒科最多(12例，54.5%)，其次是神經內科(6例，27.3%)。見表1。

2 臨床表現 大部分誤診患者多種癥狀并存，肢體搐搦、意識障礙、肢體無力為主要表現，2例(9.1%)存在精神行為異常。22例中9例行腦電圖檢查，3例表現為慢波、棘-慢復合波為主，2例θ和δ頻段背景減慢，余4例正常。15例行頭顱CT檢查，13例有顱內鈣化，11例多發鈣化灶，10例(76.9%)存在基底節區鈣化；基底節區鈣化中蒼白球69.2%、尾狀核53.8%、殼核61.5%；其他區域：小腦半球46.2%、小腦齒狀核30.7%、灰白質交界處30.7%。12例行眼科裂隙燈檢查，7例(58.3%)患白內障，5例病程≥20年。見表1。

表1 22例甲旁減誤診為癲癇患者臨床資料Tab.1 Clinical data about 22 patients with hypoparathyroidism misdiagnosed as epilepsy

3 誤診患者與確診患者臨床特征比較 1)一般情況：兩組發病年齡、病程差異有統計學意義(P＜0.05)，誤診組以青少年為主，病程較長，確診組多為成年發病，病程較短。2)臨床表現：兩組肢體搐搦、意識障礙、記憶力減退方面的差異有統計學意義，誤診組以上3種癥狀發生率更高。3)實驗室指標：誤診組血磷水平更高。誤診患者主要就診于非內分泌科(90.1%)，確診患者多就診于內分泌?？?55.1%)。見表2。

表2 誤診組和確診組臨床特點比較Tab.2 Comparison of clinical characteristics between the misdiagnosed group and the confirmed group

4 治療及預后隨訪 22 例誤診病例中 11 例在院外應用了鈣劑，鈣元素 240 ~ 720 mg/d、骨化三醇0.25 ~ 0.75 μg/d。22 例均應用 1 ~ 2 種抗癲癇藥物(其中17例應用2種)，應用苯妥英鈉10例(45.5%)，丙戊酸鈉 8例(36.4%)，卡馬西平6例(27.3%) ，還包括托吡酯、左乙拉西坦等，最長應用39年。明確診斷HP后，予口服碳酸鈣(鈣元素 480 ~ 1 200 mg/d)聯合骨化三醇 (0.5 ~ 1.0 μg/d)治療。出院前復查血鈣(1.75±0.28) mmol/L，血磷(1.86±0.42) mmol/L。22 例中 17 例 (77.3%)抗癲癇藥物逐漸減量后停用，未再出現癲癇發作，偶有神經肌肉癥狀，表現為肢體麻木、四肢搐搦、下肢無力，發作頻次明顯減少。另5例(22.7%)經頭部CT、腦電圖檢查及神經科會診診斷為繼發性癲癇，繼續1種抗癲癇藥物治療，癲癇發作頻次明顯減少，持續時間縮短。

討 論

甲狀旁腺功能減退癥是內分泌系統相對少見疾病，患病率 22 ~ 37/100 000[8-9]。其病理生理改變由PTH分泌減少或效應不足導致，生化特點是低血鈣、高血磷(部分血磷可正常)，PTH低于正常，或在低血鈣時PTH仍在正常范圍內[6,10]。主要臨床表現為手足搐搦、感覺異常，其次為驚厥或癲癇樣發作[11-12]。臨床中通過翔實的病史、體格檢查、典型的生化特征即可作出診斷[6,10-11]。而PHP盡管基因檢測資料不全，根據低血鈣、高血磷及異常升高的PTH和(或)Albright遺傳性骨營養不良(AHO)特殊體征，仍可做出明確的臨床診斷[6,10]。手術是成年人HP最常見的原因，約占HP發生原因的75%[5]。其次是遺傳性和自身免疫性疾病，包括IHP、APS綜合征以及其他包含HP的綜合征，較為罕見的是PHP和PPHP。不同病因導致的HP低血鈣程度不同，PHP、IHP血鈣水平低于術后甲旁減[4]。

HP患者驚厥和癲癇樣發作發生率較高，為60% ~ 70%[11-12]。其中以強直-陣攣性發作最常見，在IHP中發生率為12%[13]。少數兒童可表現為癲癇持續狀態[14]。本研究160例患者中68例(42.5%)有癲癇樣發作癥狀，大部分僅表現為肢體搐搦、感覺異常、肌肉陣攣等；18例(26.5%)有意識障礙，6例誤診為癲癇，發生率較確診HP患者高，伴有意識障礙更易誤診為癲癇[4]；記憶力減退發生率也高于確診組，一項對成年人誤診癲癇的研究也得出此結論[12]。

目前認為HP導致癲癇發作的原因有兩個方面：一是低血鈣引起神經肌肉興奮性增強，增加海馬神經元放電 ，出現腦水腫 、顱內壓增高 、代謝障礙導致癲癇樣發作[6,10,15]。癲癇發作可以是低鈣血癥的唯一癥狀，且癥狀出現與血清鈣下降速度和程度有關[6,11]。大多數低血鈣導致神經系統癥狀是功能性改變，血鈣糾正后可迅速緩解，無需抗癲癇藥治療[15]。隨訪誤診癲癇22例患者，經補鈣、骨化三醇治療后，隨著血鈣水平上升，17例患者抗癲癇藥物逐漸減量停用，未再出現癲癇樣發作。但反復癲癇樣發作會導致顱內結構改變[11]。故在出現永久病理改變前糾正血鈣至關重要。二是顱內鈣鹽沉積[15-16]。甲旁減顱內鈣化率59.1% ~69.0%[4,15]。特點為雙側基底節區、 丘腦及皮質區對稱分布鈣化灶，發生率52% ~ 74%[10,16]。PHP發生率最高[17]。本研究行顱腦CT檢查的患者中，82.1%有顱內鈣化，91%有基底節鈣化，PHP組鈣化率93.1%，顯著高于其他組，與文獻一致[17]。顱內鈣化增加癲癇發作風險，更易出現誤診。顱內鈣化原因與低血鈣、高血磷、高鈣磷乘積有關[10,15]。鈣化的程度與低鈣血癥的程度和持續時間相關，病程超過4年，腦鈣質沉積概率增加12%[11]。本研究顱內鈣化者血鈣達標率僅7.2%，進一步證實低血鈣與顱內鈣化的相關性。顱內鈣化不一定會癲癇樣發作[2,11]。本組55例顱內鈣化患者中15例(27.3%)無癲癇樣發作，考慮與鈣沉積部位有關。低血鈣腦電圖特征是廣泛性θ、δ范圍背景節律減慢、局灶性或廣泛性棘波放電，不易與癲癇腦電圖區分[18-19]。誤診癲癇患者中9例行腦電圖檢查，3例以慢波、棘-慢復合波為主，2例θ和δ頻段背景減慢，與確診組比較差異無統計學意義。

HP患者由于癲癇樣發作較為常見，部分以癲癇為首發或唯一臨床表現，同時多有腦電圖異常，易誤診為原發性癲癇，誤診率16.5% ~34.3%[4-5]。本研究中22例發病初期被誤診為癲癇，誤診率13.75%。本文通過對誤診與確診病例的臨床資料分析，總結誤診原因如下：1)HP為少見疾病，病因復雜，臨床癥狀主要為神經肌肉興奮性增加及癲癇樣發作，除部分PHP、PPHP外常無特異性體征[1-2]。本研究160例患者僅5.6%(誤診組3例，確診組6例)存在短指(趾)、圓臉、身材矮等典型Albright遺傳性骨營養不良表現。兩組低鈣體征面神經叩擊征、束臂加壓征差異無統計學意義。2)在病因構成上，誤診癲癇患者以IHP、PHP更常見，術后甲旁減少見，本研究僅1例，與文獻報道一致[5,13,15]。原因是術后甲旁減有明確手術史以及臨床醫生對術后甲旁減認識的提高，注重術后血鈣、磷及血PTH檢測[4,10,20]；PHP多兒童時期起病，國內資料顯示PHP發病年齡為8.5歲[17]。兒童低血鈣多表現為驚厥、癲癇樣抽搐[15]。即使癲癇發作時的平均血鈣水平相當，兒童癲癇發生率也高于成年人[13,21]。癲癇還是兒童神經系統最常見疾病，因此更易誤診。本研究誤診癲癇PHP組起病中位年齡為8.0歲，其中90%有癲癇樣抽搐；IHP多起病隱匿，病程可能呈一緩慢進展，確診時間有一定延誤，研究發現從癲癇發作到確診平均延遲6.9年[13]。另外，IHP患者繼發癲癇比例高達64%，干擾診斷[13]。本研究IHP患者中位誤診時間為11年，其中1例長達39年，相比術后甲旁減明顯延長。3)癲癇發作患者中，除存在明確手術史者，大部分忽略血鈣、磷、PTH檢測，本研究誤診22例患者均表示在初診時對血鈣、磷檢測情況不詳，部分患者于外院已發現血鈣、血磷輕度異常，未予以重視。另外，誤診患者中9.1%就診于內分泌科，而確診患者55.1%就診于內分泌科?？?，非?？茖τ诒静≌J識不足，更易忽略鈣磷、PTH檢測，增加誤診、漏診概率[4]。4)低血鈣除可誘發癲癇外，還可導致顱內鈣化，出現繼發性癲癇，顱內鈣化是癲癇的危險因素[12]，且與癲癇的嚴重程度相關[15]。低血鈣或顱內鈣化導致腦電圖改變，與其他病因導致的癲癇比較，差異無統計學意義[18]。本研究誤診組與確診組腦電圖結果差異無統計學意義，可見腦電圖不能鑒別兩種疾病。5)HP被誤診為原發性癲癇后，單獨予以抗癲癇藥物治療效果不佳，如機械地調整抗癲癇藥物、聯合抗癲癇藥物或滿足于癥狀的暫時緩解減輕而忽略了對病情的深入鑒別分析，也容易導致患者診斷延誤。本研究中誤診的22例患者均應用抗癲癇藥物，且在1種藥物控制不佳時有17例應用2種抗癲癇藥物。應用抗癲癇藥物除藥物本身不良反應外，還會影響鈣吸收和維生素D代謝，導致低血鈣難以糾正，而且藥物選擇不當還會增加癲癇發作風險[11,16]。本研究在隨訪中也發現停用抗癲癇藥物患者血鈣水平較之前升高，并且鈣劑、維生素D應用劑量減少。

HP診斷明確后，需補充鈣劑及活性維生素D，使血鈣略低于正常水平，或正常低限，鈣磷乘積維持在55 mg2/dL2以下，可有效緩解和控制HP導致癲癇樣發作，一般不需要抗癲癇藥物[6,15,17]。有研究對IHP出現癲癇發作患者進行補充鈣劑、維生素D治療后，約71%患者停用抗癲癇藥物，而診斷為繼發性癲癇患者約70%僅需要1種抗癲癇藥物[11,13]。本研究誤診的22例患者經補充鈣劑、活性維生素D后，17例抗癲癇藥物逐漸減量后停用，未再出現癲癇發作。

綜上所述，臨床實踐中，對于反復癲癇樣抽搐和(或)意識障礙的患者，特別是抗癲癇治療效果不佳和(或)腦內有對稱性鈣化灶者，應常規檢測血鈣、磷、PTH及頭部CT ，排查HP，避免誤診誤治。