高孕激素狀態下促排卵方案在PCOS患者IVF-ET臨床療效的Meta分析

馮月枝，關少艮，黃永漢

(佛山市第一人民醫院生殖中心，佛山 528000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的內分泌疾病，在中國發病率約為5%～10%[1-2]。PCOS具有無排卵或稀發排卵、性激素紊亂、代謝失調、肥胖等特點，容易導致不孕和自然流產風險增加。對于經過生活方式干預和反復促排卵仍不能懷孕的PCOS患者，輔助生殖助孕技術是快速、有效的方法?？刂菩月殉泊碳?COS)是臨床進行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的關鍵環節之一。PCOS患者因卵巢內基礎卵泡數量多，在促排卵過程中往往表現為卵巢高反應，導致卵巢過度刺激(OHSS)風險增加。因此，對于PCOS患者需權衡各種促排卵方案的有效性和安全性，進行個體化的控制性促排卵治療。關于PCOS患者推薦使用的促排卵方案，目前沒有統一結論，但普遍推薦使用拮抗劑方案，一般認為拮抗劑方案比激動劑長方案的總促性腺激素用量更少、用藥時間更短、OHSS風險更低。

PPOS方案是2015年由匡延平等首次提出[3]，其理論基礎是基于孕激素能抑制黃體生成素(LH)峰，應用外源性孕激素類藥物的卵泡期高孕激素狀態下促排卵及其衍生而來的一系列方案[4]。孕激素阻斷LH峰的內分泌機制主要為孕激素的負反饋作用[5]。這種全新的促排卵方案最初用于卵巢低反應患者，可有效抑制LH峰，并獲得良好的促排卵效果。在隨后的研究中發現，PPOS方案也可運用于卵巢正常反應人群[6]和PCOS患者中[7]，其效果不劣于傳統促排卵方案。然而到目前為止，關于PCOS患者的促排卵治療，尚無研究將PPOS方案和其他常規促排卵方案兩大類進行系統性對比，無法全面客觀地評價不同促排卵方案的優缺點。因此本研究通過檢索IVF-ET中對于PCOS患者使用不同促排卵方案的文獻進行Meta分析，從早發LH峰發生率、臨床妊娠率和OHSS發生率來探討PPOS方案與常規促排卵方案的臨床效果，為PCOS患者尋求一種更安全有效的促排卵方案。

資料與方法

一、文獻檢索方法

計算機聯機檢索PubMed數據庫、Cochrane圖書館數據庫、Embase數據庫、Web of science數據庫、中國知網、萬方醫學網及維普網等數據庫，收集關于PPOS和多囊卵巢的文獻。因為PPOS是匡延平等于2015年首次提出[3]，故檢索時間從2015年1月開始至2021年4月。

中文檢索詞包括“PPOS、高孕激素狀態下促排卵、卵巢高反應、多囊卵巢”等，英文關鍵詞包括“PPOS，progesterone primed ovarian stimulation、Polycystic Ovary Syndrome、ovary polycystic disease”等。此外，手動檢索既往發表的Meta分析及納入文獻的參考文獻。

納入標準：(1)研究設計為隨機對照研究或隊列研究；(2)研究對象為PCOS患者；(3)促排卵方案實驗組為PPOS方案，對照組為拮抗劑方案、激動劑方案或短方案；(4)中文或英文文獻。

排除標準：(1)合并子宮內膜異位癥或癌癥患者；(2)納入及排除標準不具體，實驗組及對照組匹配不嚴謹的研究，主要觀察指標缺失的文獻；(3)未發表的文獻或會議文章。

二、研究方法

1.文獻篩選與數據提?。河?名研究員分別獨立檢索并篩選文獻、收集數據并交叉核對。如有爭議，則與第3名研究員協商共同解決。資料提取內容包括：(1)納入研究的基本信息，包括文獻名稱、發表年限、作者、研究類型；(2)研究對象的基本特征，如年齡、樣本量、藥物種類及劑量等；(3)觀察指標相關數據，主要觀察指標為早發LH峰、OHSS發生率、臨床妊娠率，次要觀察指標為HCG日LH值、Gn天數、Gn總量、獲卵數、早期流產率及周期取消率。

2.文獻質量的評價：由兩名研究員分別獨立進行質量評價。隨機對照研究采用Cochrane 手冊的偏倚風險評價工具評價偏倚風險，隊列研究采用Newcastle-Ottawa-Scale(NOS)文獻質量評價量表[8]進行方法學質量評價。

三、統計學分析

應用Stata 16軟件進行Meta分析。計數資料以風險比(RR)作為分析效應量，計量資料以均數差(MD)為效應統計量；各效應指標會給予點估計值及95%置信區間(95%CI)；采用隨機效應模型進行Meta分析，結合I2評估文獻異質性大小，并采用漏斗圖進行發表偏倚檢驗；P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、檢索結果

1.檢索文獻結果及納入研究的一般信息：經初檢后共獲得902篇相關文獻，通過剔除重復文獻，閱讀文獻標題、摘要和全文，以及剔除不符合納入標準的文獻，最終獲得符合納入標準的文獻11篇[9-19]，其中英文文獻5篇[9-13]、中文文獻6篇[14-19]，PPOS組948個周期，對照組(其他常規方案)943個周期。文獻檢索流程及結果詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.納入文獻的基本特征：11篇文獻中有3篇是RCT[9，11，15]，8篇是回顧性分析[10，12-14，16-19]；對照組中，6篇是拮抗劑方案[9-10，13-15，17]，3篇是長方案[16，18-19]，2篇是短方案[11-12]。納入文獻的基本情況詳見表1。

3.偏倚風險評估：3篇RCT研究[9，11，15]經Cochrane風險偏倚評估(表2)；8篇回顧性研究[10，12-14，16-19]對照研究經NOS量表分析，得分均≥7分(表3)。

表2 RCT研究的質量評估

表3 隊列研究的質量評估

4.發表偏倚：對納入研究≥10個且異質性較大(I2≥50%)的指標檢測發表偏倚。結果顯示，各個指標漏斗圖的研究點左右分布對稱性較好，Egger檢驗的P均≥0.05，提示無發表偏倚。其中PPOS組與對照組獲卵數比較的漏斗圖如圖2，Egger檢驗的P=0.261。

圖2 基于PPOS組與對照組獲卵數比較的漏斗圖

二、Meta分析結果

1.早發LH峰發生率：7篇文獻[10-12，14-15，17，19]討論了早發LH峰發生率，分析結果提示PPOS組的早發LH峰發生率顯著低于對照組[RR=0.39，95%CI(0.16，0.92)，P=0.03]。在不同方案的亞組分析中，PPOS方案早發LH峰發生率顯著低于拮抗劑方案[RR=0.34，95%CI(0.13，0.86)，P=0.02]，而與長方案[RR=1.03，95%CI(0.02，51.29)，P=0.99]、短方案[RR=0.79，95%CI(0.05，12.57)，P=0.87]比較均無統計學差異(圖3)。

圖3 PPOS組與其他常規方案組早發LH峰發生率的Meta分析

2.OHSS發生率：10篇文獻[9-17，19]討論了OHSS發生率，分析結果提示PPOS組的OHSS的發生率顯著低于對照組[RR=0.45，95%CI(0.26，0.75)，P<0.01]。在不同方案的亞組分析中，PPOS方案OHSS發生率顯著低于拮抗劑方案[RR=0.27，95%CI(0.11，0.69)，P=0.01]，而與長方案[RR=0.40，95%CI(0.05，3.37)，P=0.40]、短方案[RR=0.45，95%CI(0.09，2.29)，P=0.34]比較均無統計學差異(圖4)。

圖4 PPOS組與其他常規方案組OHSS發生率的Meta分析

3.臨床妊娠率：9篇文獻[9-14，16，18-19]討論了臨床妊娠率，分析結果提示PPOS組臨床妊娠率與對照組無統計學差異[RR=1.08，95%CI(0.97，1.20)，P=0.15]。在不同方案的亞組分析中，PPOS方案臨床妊娠率顯著高于短方案[RR=1.27，95%CI(1.06，1.52)，P=0.01]，而與拮抗劑方案[RR=0.96，95%CI(0.81，1.13)，P=0.61]、長方案[RR=1.11，95%CI(0.96，1.30)，P=0.17]比較均無統計學差異(圖5)。

圖5 PPOS組與其他常規方案組臨床妊娠率的Meta分析

4.HCG日LH值：8篇文獻[9-10，12，14-16，18-19]討論了HCG日LH值，分析結果提示PPOS組在HCG日LH值顯著高于對照組[MD=0.84，95%CI(0.41，1.28)，P<0.01]。在不同方案的亞組分析中，PPOS方案HCG日LH值顯著高于長方案和短方案[分別為MD=1.09，95%CI(0.70，1.47)，P<0.01；MD=1.20，95%CI(0.96，1.44)，P<0.01]，而與拮抗劑方案[MD=0.45，95%CI(-0.24，1.14)，P=0.20]比較無統計學差異(圖6)。

圖6 PPOS組與其他常規方案組HCG日LH水平的Meta分析

5.Gn使用天數：10篇文獻[9-17，19]分析了Gn天數，結果提示PPOS組Gn天數與對照組比較無統計學差異[MD=0.23，95%CI(-0.30，0.76)，P=0.40]。在不同方案的亞組分析中，PPOS方案的Gn使用天數顯著多于拮抗劑方案[MD=0.78，95%CI(0.47，1.09)，P<0.01]，而與長方案[MD=-1.09，95%CI(-3.62，1.45)，P=0.40]、短方案[MD=-0.11，95%CI(-0.86，0.64)，P=0.78]比較均無統計學差異(圖7)。

圖7 PPOS組與其他常規方案組Gn使用天數的Meta分析

6.Gn總量：11篇文獻[9-19]分析了Gn總量，結果提示PPOS組Gn使用總量與對照組比較無統計學差異[MD=156.70，95%CI(-11.16，324.56)，P=0.07]。在不同方案的亞組分析中，PPOS方案Gn使用總量顯著多于拮抗劑方案[MD=270.33，95%CI(149.34，391.33)，P<0.01]，且顯著少于長方案[MD=-328.55，95%CI(-536.40，-120.70)，P<0.01]，而與短方案[MD=363.31，95%CI(-108.90，835.52)，P=0.13]比較無統計學差異(圖8)。

圖8 PPOS組與其他常規方案組Gn使用總量的Meta分析

7.獲卵數：11篇文獻[9-19]分析了獲卵數，結果提示PPOS組與對照組比較，獲卵數無統計學差異[MD=-0.78，95%CI(-1.911，0.35)，P=0.17]；亞組分析顯示不同方案間同樣無統計學差異(P>0.05)(圖9)。

圖9 PPOS組與其他常規方案組獲卵數的Meta分析

8.早期流產率：9篇文獻[9-14，16，18-19]分析了早期流產率，結果提示PPOS組與對照組比較，差異無統計學意義[RR=1.35，95%CI(0.92，1.97)，P=0.12]，亞組分析顯示不同方案間同樣無統計學差異(P>0.05)(圖10)。

圖10 PPOS組與其他常規方案組早期流產率的Meta分析

9.周期取消率：5篇文獻[9，11-12，14，19]提及周期取消率，分析結果提示，PPOS組與對照組比較，周期取消率無統計學差異[RR=0.73，95%CI(0.44，1.23)，P=0.24]；亞組分析也同樣無統計學差異(P>0.05)(圖11)。

圖11 PPOS組與其他常規方案組周期取消率的Meta分析

討 論

PCOS是育齡期女性排卵障礙性不孕的最主要原因[20]。約80%的PCOS患者可通過生活方式或藥物干預獲得自然妊娠，但仍有20%左右PCOS患者需要借助輔助生殖技術助孕[21]。PCOS患者因其自身特殊的內分泌改變，體內血清抗苗勒管激素(AMH)水平高，基礎竇卵泡計數(AFC)多[22]，而FSH水平相對較低[23]，不同卵泡之間的FSH閾值窗接近，這樣一種卵巢高儲備狀態在進行卵巢刺激時往往表現為卵巢高反應，較其他患者容易發生OHSS[24]。PCOS患者行IVF時促排卵的宗旨是在保證安全的情況下獲得足夠數量的優質胚胎，預防和減少并發癥的發生。因此，對于PCOS患者，尋找一種有效而安全的促排卵方案一直是臨床醫生關注的熱點。

目前，拮抗劑方案被認為是PCOS患者優先推薦使用的促排卵方案。拮抗劑方案沒有經過垂體的降調節作用，卵泡發育的同步性較激動劑長方案差，減少了多卵泡發育的風險[25]。更重要的是，拮抗劑方案可以應用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)替代HCG扳機，觸發內源性LH峰形成，誘導卵母細胞成熟，從而避免了HCG的使用，可降低中重度OHSS的發生率[26]。最新的薈萃分析結果顯示，相比于長方案，PCOS患者應用拮抗劑方案可以獲得相似的臨床妊娠率，但可以顯著降低其OHSS發生率、Gn天數、Gn總劑量和HCG日E2水平[27]。然而，拮抗劑方案仍有一定的早發LH峰發生風險，據報道發生率約為3%～10%[28]。而且，拮抗劑需要每天注射，費用較為昂貴，患者的經濟負擔和依從性仍需進一步改善。

近年來，PPOS方案這一將孕激素用于抑制LH峰的促排卵方案逐漸被發展起來，它具有口服、用藥簡單、靈活、價格便宜等優點，且降低早發LH峰的效果也很顯著[29]。目前，PPOS方案已逐漸應用到PCOS患者中[16]，并獲得較好的促排卵結局和妊娠結局[17]，但對于PPOS方案用于PCOS患者的臨床效果缺乏系統的評價。因此，本研究選擇PPOS方案和常規的促排卵方案(包括拮抗劑方案、長方案和短方案)進行系統評價，旨在尋找一種對于PCOS人群更優的促排卵方案。Meta分析結果顯示：PPOS方案與常規促排卵方案相比，可顯著降低PCOS患者促排卵過程中早發LH峰的發生率和OHSS發生風險，但仍能獲得與常規方案相似的臨床妊娠率、獲卵數、周期取消率和早期流產率。而相對于目前PCOS患者最常用的拮抗劑方案，PPOS方案可以在不影響臨床妊娠率的情況下，有效抑制早發LH峰，并且降低OHSS的發生風險。

本研究是關于PPOS方案用于PCOS患者臨床效果的系統評價。根據分析結果，相比拮抗劑方案，PPOS方案效果更優，早發LH峰發生率更低，OHSS發生風險下降，HCG日的LH水平在兩種方案間并沒有顯著差異，這可能與兩者抑制LH峰的作用機制不同有關。拮抗劑抑制LH峰是通過競爭性阻斷GnRH受體，使得垂體釋放LH減少，這種作用方式是直接且迅速的。但由于拮抗劑的添加一般在Gn使用后的第5或6天，或當優勢卵泡直徑達到12～14 mm時，或血清雌激素水平>734 pmol/L時，因此在添加拮抗劑前有可能會出現LH峰逃逸，有一定的早發LH峰發生風險[30]。而孕激素的作用機制主要是通過負反饋作用于下丘腦或垂體，降低下丘腦GnRH的脈沖頻率，減少垂體合成和分泌FSH和LH[5]。孕激素的這種阻斷LH作用最開始發現是在黃體期促排卵中，在黃體期即便是多卵泡發育，體內雌激素水平明顯上升，LH水平也一直處于低水平，且無LH峰出現[31]。推測除了與孕激素的負反饋作用有關外，孕激素還可能有阻斷雌激素誘發LH峰的作用，在動物實驗也驗證了這一點[32]，但具體的作用機制目前尚未明確。在PPOS方案中，孕激素從月經第1～3天(即啟動促排卵時)即開始使用，可以使整個促排卵過程的LH保持低水平，從而降低LH峰發生風險。本研究的結論也說明了這一點，PPOS方案降低了早發LH峰的發生率，但是LH水平與其他方案并無明顯差異。而關于OHSS發生風險，PPOS方案相比于拮抗劑方案，可降低PCOS患者OHSS的發生率，這跟之前研究[3，31]的結論是一致的，無論是在黃體期還是在卵泡期，孕激素的使用均可降低OHSS的發生風險。由于本研究納入的PPOS方案與拮抗劑方案的對比中，僅有2篇為RCT，其他4篇均為回顧性分析，存在一定的偏倚，仍需更多更大樣本量的RCT研究證實。

本文存在的不足：(1)目前關于PPOS方案應用于PCOS患者的RCT數量較少，本研究納入的部分研究為回顧性研究，且樣本量不大，得出的結論仍需更多高質量的RCT研究證實；(2)本研究納入的文獻中，部分文獻使用了不同的扳機藥物和劑量，可能會對患者的OHSS發生率存在影響；(3)本研究尚未分析PPOS方案對卵子和胚胎發育的影響以及追蹤新生兒的出生結局，因此并未納入遠期安全性評價；(4)受語種、國家等因素限制，本文只檢索了中文和英文文獻，因此可能存在選擇偏倚。

綜上所述，對于PCOS患者，PPOS方案可獲得與常規促排卵方案相似的臨床效果，而且相比于拮抗劑方案的獲益可能更大，可在有效降低早發LH峰的同時降低OHSS的發生風險，并且更經濟、靈活。然而該結論仍需多中心、大樣本隨機對照研究進一步證實。