子宮腺肌癥相關月經過多行子宮內膜去除術后半年再次出血

黃睿，鄧姍

(1.廈門大學附屬第一醫院婦產科，廈門 361003；2.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦科內分泌與生殖中心，國家婦產疾病臨床醫學研究中心，北京 100730)

病例資料

患者，38歲，G2P1，主因“月經不規律2年余，子宮內膜去除術后半年，間斷陰道大量出血6天”入院。

既往月經規律，5 d/27～29 d，量中，伴痛經(VAS 2分)。2019年1月因陰道出血就診當地行診刮術，病理提示“子宮內膜不規則增生，局部息肉樣生長”，術后口服甲羥孕酮3周期，用藥期間月經規律，量多；之后停藥月經周期10 d/21～22 d，量多，伴痛經(VAS 4分)。2020年6月于經期第7天再次出現陰道大量出血伴血塊，持續3 h，就診外院，查子宮內膜厚11 mm，再次行診刮術，病理示“增殖期改變，局灶不規則增生并息肉樣生長”。2020年7月放置曼月樂，1個月后因曼月樂下移復位1次，1個月后再次下移給予取出。2020年9月給予口服優思明1月余，經量較前減少，因血壓高停藥，停藥后再次出現月經量增多。

2020年11月就診北京協和醫院，盆腔常規磁共振成像(MRI)：子宮形態、大小未見明顯異常，子宮底部肌層信號欠均勻，似見小結節狀稍短T2信號影，后壁局部結合帶增厚，內緣毛糙見點狀長T2信號影分布；內膜增厚，最厚處約1.7 cm，結合帶完整；宮頸見多發囊狀長T2信號影；雙側附件區未見明顯異常信號(圖1)?？紤]無生育要求，擇期行宮腔鏡下子宮內膜息肉切除+子宮內膜去除術。術中探宮腔深8 cm，鏡下可見宮腔內膜不均勻增厚，后壁多發息肉樣贅生物，大小約1 cm×0.8 cm，采用STORZ22Fr等離子雙極電切鏡設備依次切除內膜，深達淺肌層，宮腔創面雙極球形電極依次電凝一遍，反復檢查無滲血(圖2)。術后病理回報：(子宮內膜及淺肌層)增殖期子宮內膜及淺層的平滑肌壁組織，少許子宮內膜腺體及間質在肌層內生長，不除外伴有腺肌癥的可能；(子宮內膜息肉)符合子宮內膜息肉。術后半年月經量明顯減少，褐色，護墊量，7～10 d可干凈。

A.矢狀面：子宮形態、大小未見明顯異常，子宮底部肌層信號欠均勻，似見小結節狀稍短T2信號影；B.橫斷面：后壁局部結合帶增厚，內緣毛糙見點狀長T2信號影分布；C.冠狀面：內膜增厚，最厚處約1.7 cm，結合帶完整，宮頸見多發囊狀長T2信號影。圖1 盆腔常規MRI

A：右側宮角；B：左側宮角。圖2 宮腔鏡下EA術后影像

本次入院前末次月經(LMP)2021年6月12日，量少；18日陰道出血增多，口服妥塞敏后陰道出血量較前減少，淋漓不盡至6月24日中午再次陰道大量出血。急診外院查凝血功能正常，血紅蛋白(HB)154 g/L，超聲提示宮頸多發納囊、陰道內積血，給予止血、促進子宮收縮等對癥支持治療后陰道出血短期內減少，后又有反復?？紤]患者年紀尚輕，即便沒有生育要求直接切除子宮也非首選，建議考慮子宮動脈栓塞治療，但患者及家屬經介入科會診后，仍決定行子宮切除術。

入院后查CA125 22 U/ml；激素水平：黃體生成素(LH)39.7 U/L、卵泡刺激素(FSH)19.22 U/L、雌二醇(E2)565 pmol/L、孕酮(P)5.78 nmol/L、睪酮(T)2.22 nmol/L、泌乳素(PRL)0.60 nmol/L，考慮為排卵期改變；復查MRI大致同前，僅宮頸管雜亂納囊較前增多(圖3)。等待手術期間(月經周期第14天)再次陰道出血，量約200 ml，給予靜點縮宮素、氨甲環酸止血、陰道放置米索前列醇1片，之后陰道出血逐漸減少；急查血常規提示HB 116 g/L。2 h后再次陰道出血，量約300 ml。婦科檢查：陰道見較多凝血塊，宮頸肥大，下唇糜爛、充血明顯，組織糟脆，表面見約0.3 cm的破口，有活動性出血，宮頸口未見血液流出；行宮頸活檢術，填塞紗球止血。為盡快手術，追查TCT、HPV均陰性，宮頸活檢排除宮頸病變，遂行腹腔鏡下全子宮+雙側輸卵管切除術。術中見子宮增大如孕6周；左側卵巢表面可見一枚黑色囊腫，直徑約0.5 cm，左輸卵管外觀未見明顯異常；右側卵巢可見一枚血體，直徑約2 cm，右輸卵管可見一枚馬氏囊腫，直徑約1 cm，帶蒂，余外觀未見明顯異常；子宮直腸窩及宮骶韌帶封閉，直腸前壁與子宮后壁及左側宮骶韌帶致密粘連；乙狀結腸與側盆壁粘連(圖4A)。術后剖探標本可見肌壁間出血點(圖4B、C)，病理示“增殖期子宮內膜，慢性宮頸及宮頸內膜炎，雙卵管系膜囊腫，左卵巢黃體囊腫”。

A：矢狀面；B：橫斷面；C：冠狀面；子宮影像學特征大致同前，僅宮頸管內納囊較前增多。圖3 第二次盆腔常規MRI

A.術中盆腔所見：子宮輕度增大，后壁下段與直腸緊密粘連，符合子宮腺肌癥和深部子宮內膜異位癥的表現；B.子宮剖面宮腔外觀：子宮肌壁間可見肌瘤和囊腔，亦符合子宮腺肌癥改變，宮腔形態可分辨，未見明顯內膜再生；C.子宮頸剖面外觀：宮頸的充血外觀消失。圖4 術中盆腔所見及切除子宮大體標本病例警示

一、子宮內膜去除術(EA)治療失敗的原因、預測及處理

EA是通過手術破壞或切除子宮內膜至基底層來治療藥物治療無效的頑固性異常子宮出血(AUB)的方法，以減少月經量甚至閉經為目的。EA的熱效應作用于子宮內膜主要造成子宮內膜壞死、致密纖維化、玻璃樣變和血管改變等組織學變化。研究發現EA術后1年閉經率約37%～38%，術后2～5年約48%～53%[1]。與公認的治療月經過多最好的藥物治療方式——左炔諾孕酮宮內緩釋系統(曼月樂)相比，在患者滿意度、改善生活質量方面無顯著差異，通常用于曼月樂治療失敗的患者[2]。

EA的術后并發癥主要表現為延遲性并發癥，包括以下3種情況：持續或復發性陰道出血，周期性盆腔疼痛以及無法充分評估子宮內膜[3]。周期性盆腔疼痛應該是EA熱效應造成的廣泛的子宮內瘢痕形成和粘連，隨后導致子宮攣縮和/或部分宮腔閉塞引起的，當功能性內膜殘留或再生時將導致腹痛、出血甚至妊娠的發生。尤其是既往有輸卵管結扎術史的女性，EA術后出現周期性盆腔痛的發生率高達10%，所謂“子宮內膜去除術-輸卵管絕育術后綜合征(PATSS)”與宮角部位的內膜出血并雙向梗阻相關[4]。宮腔結構破壞也會影響對內膜性質的評估，于是存在一定對漏診內膜惡性病變的顧慮，但畢竟屬于少見情況，而且不是本文關注的焦點，暫不展開討論。

持續或復發性陰道出血是由于子宮內膜破壞不充分，存在深層子宮腺肌癥或新發疾病的出現(如黏膜下肌瘤、壁間肌瘤甚至彌漫性子宮平滑肌瘤病，子宮內膜息肉，子宮內膜增生或腫瘤)[5]。子宮腺肌癥不是EA的禁忌證，但也經常是治療效果不滿意的合并因素之一。一項納入816例EA術后患者隨訪5年的回顧性研究顯示，術前超聲提示子宮腺肌癥的女性，后期需要行子宮切除術或重復子宮內膜切除術的風險增加至1.7倍[6]，而且當子宮內膜腺體距內膜切除邊緣≤4～5 mm時，術后再發疼痛的可能性也更大。2010年Meenakshi等[7]的病理研究報道了子宮腺肌癥中血管受累的現象，即在子宮肌層血管通道中可見腺體及間質成分，血管受累很可能是子宮腺肌病所致異常子宮出血的重要發病機制之一，其發生增加了向周圍血管衍生的可能性，而腺肌癥的病灶往往是彌漫性的，不止局限于淺肌層，所以EA術后復發也就更容易理解了。此外，年齡也與EA失敗率有聯系，<45歲的女性治療失敗的風險及再手術干預率比年齡大的女性更高，后續再次EA或子宮切除術的風險是≥45歲女性的兩倍多[HR=2.6，95%CI(1.3，5.1)][6]。另外，既往有輸卵管結扎史、痛經史、肥胖、合并大的黏膜下肌瘤、子宮畸形、鎮痛麻醉深度、子宮內膜異位癥也是EA失敗的危險因素[8-9]，從多角度都提示了子宮腺肌癥的特殊性。

為了提高EA治療的療效，首先應在術前了解患者既往的子宮手術史，利用超聲或MRI檢查充分評估宮腔情況，了解宮腔大小、形態，是否合并有息肉、縱隔、黏膜下肌瘤或子宮腺肌癥的情況，并獲取內膜病理排除惡變；其次術中注意宮角、宮底、宮頸管內膜的去除是否充分，同時也應考慮宮腔粘連導致的遠期腹痛、宮腔積血的可能。EA失效的后續治療方案包括觀察、藥物治療、再次EA和子宮切除術，如宮腔過大或合并子宮腺肌癥的患者可在EA同時放置曼月樂環[10]或術后配合使用孕激素來提高短期閉經率[11]；如復發出血，可嘗試再次EA來改善出血[12]或者行子宮動脈栓塞或子宮切除術。由于內膜和淺肌層已經被切除，內膜的雌孕激素受體也大部分缺失或表達不足，所以EA術后的患者往往對低劑量激素治療反應欠佳[13]。

二、一代EA與二代EA在止血效果和術后復發方面的比較

一代EA即在宮腔鏡直視下使用電外科器械如環形電極、氣化電極、滾球去除內膜，二代EA即應用一次性能源器械如雙極射頻(Novasure)、熱球(ThermaChoice)、冷凍(Her Option)、熱水循環(Hydro ThermAblator)、微波(Microwave)以及熱能與雙極射頻聯合技術(Minerva)破壞內膜。

一代EA通常使用全身麻醉，需要手術醫生達到四級宮腔鏡手術能力，手術時間更長且一些手術并發癥風險增加(如灌注液體超負荷)，但手術費用相對低。二代EA可使用局麻在門診或日間手術室完成，手術操作程序化，時間更短，但涉及使用一次性設備，費用更高，而且不適用于子宮嚴重屈曲、宮腔形態異常、合并有黏膜下肌瘤或重復EA治療的患者。所有類型EA術后的總體再手術率為17%～25%[14]。

雖然兩種手術方式的療效與各自的熱效應深度密切相關，但術后內膜組織病理學的變化大致相似。有前瞻性隨機研究將子宮內膜滾球消融與切除術后組織病理學和形態學變化進行比較，兩組均表現為宮腔內膜完全萎縮、部分粘附或閉塞和纖維化，部分灶性子宮內膜再生的區域主要位于宮底、宮角和輸卵管開口處[15]。而隨著EA術后時間的延長，最初的治療后內膜分層變化(腔內壞死，下層的纖維化，再至正常肌層以及纖維層和肌層之間的血管改變及散在炎癥)在術后一年以上幾乎不再可見，而替換為相對正常的子宮內膜，這種內膜組織的再生可能是出血癥狀復發的主要原因[16]。

EA的結果是宮腔內瘢痕形成，當出現宮腔部分粘連并在閉塞后方發生內膜再生及出血時可導致宮腔積血及腹痛。Cochrance數據庫研究數據表明：一代EA與二代EA宮腔積血發生率分別為2.4%和0.9%，一代略高于二代；但術后1年和2～5年的閉經率結果相近，分別為37% vs. 38%[OR=0.9，95%CI(0.6，1.4)]和53% vs. 48%[OR=1.3，95%CI(0.6，2.9)]；患者滿意度也相當，術后1年和術后2～5年的患者滿意度分別為91% vs. 88%[OR=1.2，95%CI(0.9，1.7)]和93% vs. 87%[OR=1.4，95%CI(0.6，3.5)]；因AUB接受再次治療(含子宮切除的各種手術)的比例相近[21% vs. 25%，OR=0.9，95%CI(0.6，1.4)]，其中子宮切除術的比例也相近[14% vs. 19%，OR=0.8，95%CI(0.5，1.3)][17]。

針對兩種最常用的二代EA，即子宮內膜射頻治療儀(諾舒，Navosure)和熱球方法，Karpathiou等[16]的研究顯示，兩組患者EA術后再行子宮切除術時其平均年齡相近，分別為44.5歲及42歲，從EA到子宮切除術的時間分別為2～24個月(平均8.8月)和2～60個月(平均23.2月)，熱球更優于諾舒(P=0.01)。

綜上，EA是治療月經過多且無生育要求女性的有效治療措施，但需要臨床醫生術前充分評估及告知遠期風險，選擇合適的患者及EA方式；EA術前切除已存在的宮腔內病變如子宮肌瘤、息肉等，重視子宮腺肌癥，術后密切隨診，尤其是出現遠期并發癥的重要人群，必要時需聯合其他治療方案提高EA的有效性，降低子宮切除率。