改變腫瘤免疫治療規則的人

吳應清

張玉卓致辭

在當下這個時代，對于癌癥患者而言，每一次新藥試驗成功的消息都增加了一分生存的希望，其意義甚至于可以同阿姆斯特朗登月的第一步相提并論。因為在現階段，一個新藥療法的有效研究，就有可能使患者遠離病痛的折磨，減少病逝的人數，使萬千個即將遭受滅頂打擊的家庭挽狂瀾于既倒。

然而，這又是一個異常艱辛的過程。從一個理論到一個上市的新藥，有太長的路線要走，有太多的步驟要完成，有太多的關卡要過，甚至于新藥的研發被業內人士形容為“九死一生”。

盡管如此，依然有人勇往直前！

“最大的對手是時間，最大的敵人是自己，最大的失敗是放棄?！蹦托?、專注、在挫折和困境面前永不言棄，成為周國慶及其團隊取得成功的關鍵因素。

——編者按

全新賽道

上海國際醫學園區——這一座享有“東方醫谷”美譽的現代化醫學科學城，十幾年前還是上海浦東郊外的一片荒蕪之地。但隨著生物技術的革命為新藥研發帶來了全新的視角和領域，加速創新藥物研發已經成為全球共識，國家不斷出臺政策鼓勵創新藥研發，生物醫藥行業不斷發展，技術研究和臨床應用研究持續深入。十幾年后，這里早已樓宇林立，鱗次櫛比，成為近500家國內外知名生物醫療企業入駐的國家級生物醫藥園區?；厥走^往，在這條風馳電掣、奔逸絕塵的賽道上，人們見證著中國生物醫藥科技的創新與發展速度。

開發3個方向的新藥、6個首創用藥（First-in-Class）和首次人體試驗（First-in-Human）的產品正在進行研究者發起的臨床試驗（IIT）、3個產品正在進行新藥臨床研究審批（IND）中美雙報，臨床試驗結果療效顯著、聯合治療的臨床前動物實驗有效率高達90%……這是上海榮瑞醫藥科技有限公司（以下簡稱“榮瑞醫藥”）入駐“東方醫谷”張江細胞產業園約兩年來交出的一張成績單，用公司創始人兼首席執行官周國慶博士的話說：“很多事情進展得比我們預想的要好，但是我們還能更好?！?/p>

周國慶是榮瑞醫藥的掌舵人。顧“名”思義，他出生于國慶節那天，但在這個頗具“國民意味”的名字背后，卻是他一段不一般的人生歷程。15歲考上大學;遠赴歐美留學深造;擁有10年的新藥研發經驗，創立過3家生物技術公司，為股東創造了巨大的價值;15年醫藥行業投資的豐富經驗，其中6年美國生物醫藥投資的經歷，投資超過20家美國、中國的新藥公司，其中5家已完成首次公開募股（IPO）。

新舊世紀的交替已經過去了20年，如果要為過去20年的生物醫藥發展尋找一些關鍵詞，那么“資本”和“創新”一定是其中最重要的兩個備選項，而與這條新藥突破的賽道緊密相傍，自始至終全程參與其間的人其實并不多，周國慶無疑是其中之一。

青年時期就稱得上“學霸”的周國慶1990年到瑞典的于默奧大學（Umea University）攻讀博士學位?！爸袊嗽趪舛己芮趭^，像我在歐洲留學的時候，假期里基本上只有中國人在工作，外國人都跑去休假啦，整整一個月都看不到一個人?！敝車鴳c回憶道。當初的勤勉努力很快讓他有了回報，“學校里面一般6年到8年左右才能完成的博士學位，我4年就讀完了?！?/p>

在瑞典讀博士期間，從國內傳來了一條噩耗，從小和周國慶一起長大的表弟因為癌癥醫治無效去世了。長久以來，癌癥由于缺乏有效的治療手段，被人們稱為“不治之癥”。即便到了今天依然如此，根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的《2020年全球最新癌癥負擔數據》顯示：2020年全球新發癌癥病例1929萬例，其中中國新發癌癥達457萬人，占全球23.7%，高居全球第一！相當于平均每天超過1萬人被確診為癌癥，每分鐘有7個人被確診為癌癥。雖然作為傳統治療“三板斧”的手術、放療、化療能夠在一定程度上控制癌癥，但卻無法防止腫瘤的轉移和復發，還會給患者帶來身體上和精神上巨大的痛苦。

“他研究生剛畢業，正值大好青春年華……”感情篤深的表弟離世，對于周國慶的打擊很大，悲傷許久才被撫去，同時在那一刻，他也在內心深處埋下了決意為癌癥患者研究新藥的錨點。

就像是人類探尋太空奧秘的腳步從未停歇一般，科學家對于那些充滿潛力的全新治療方案的研究也不曾放緩。從傳統化療、放療，到靶向藥時代，再到腫瘤免疫時代，腫瘤的治療方式逐漸精準、高效，而新技術的聯合治療則讓療效更加顯著。

隨著醫學技術的發展，研究者們發現并研究了一些特殊的病毒。這些病毒，把癌細胞當作了自己的“狩獵目標”。通過謹慎的篩選，以及一些必要的基因修飾，這些病毒搖身一變可以成為人們抗癌的有力武器——“溶瘤病毒”。

周國慶介紹道，與傳統的癌癥治療“三駕馬車”——手術、放療、化療方案相比，“溶瘤病毒疫苗”是一個讓大多數患者或多或少都感到陌生的新概念。但溶瘤病毒中所采用的病毒，是一類經過了篩選或基因編輯的病毒。它們失去了對于正常人體細胞的殺傷能力，同時增強了對于癌細胞的攻擊性，真正能夠做到“以毒攻毒”。經過修飾的病毒能夠有針對性地在癌細胞中復制，一方面能夠直接使癌細胞裂解，一方面也能通過釋放腫瘤內部的抗原激活人體免疫系統，發揮識別并殺滅癌細胞的能力，被視為一種極有潛力的創新型腫瘤免疫療法。

從2014年到2019年，這是免疫治療發展最快的時期。在這近6年的時間里，周國慶在美國從事生物醫藥創新公司的投資分析工作，看了上千家不同的新藥開發企業，接觸和拜訪了上百家， 然后仔細研究了近百家企業中每一家的優缺點。他發現，無論是免疫細胞治療，還是溶瘤病毒手段，都有各自的效果與局限，其中免疫治療最大的痛點是：單一免疫治療的療效低，而且病人缺乏抗原靶點，特別是癌癥復發和轉移的病人因丟失先前的抗原靶點而無法治療。但是，如果把溶瘤病毒和免疫細胞整合起來，形成聯合治療的時候，用溶瘤病毒在腫瘤細胞中表達腫瘤抗原構成溶瘤病毒疫苗，標靶腫瘤細胞，解決靶標問題，就可以把無靶標不能治療的腫瘤，強制變成有靶標可以治療的腫瘤;同時，溶瘤病毒疫苗打破腫瘤微環境，把冷腫瘤變成熱腫瘤，使免疫細胞能夠更多地進入腫瘤中心，這一免疫細胞靶向病毒表達的抗原，能殺死更多的腫瘤細胞。這樣的聯合治療能夠使他們產生1+1>2的協同作用，也就能夠成倍地增加療效，起到更好的治療效果，展示出極大的應用前景。

撥開云霧找到方向之后，便是義無反顧地風雨兼程。在周國慶的帶領下，榮瑞醫藥成為全球第一家擁有溶瘤病毒疫苗（OVV）驅動過繼性細胞、抗體、小分子等聯合治療的突破性技術平臺公司，專注于開發新一代首創用藥腫瘤免疫聯合治療新藥。

“任何一個病人要去做免疫治療，最核心的一點是什么？是給腫瘤細胞定位一個靶點。靶點就像GPS一樣，只有目標找到了，精準打擊的藥物才能有用武之地?！敝車鴳c為記者科普道，“但如果說免疫治療的時候找不到靶點怎么辦？那么我們就人為地給他種一個靶點，然后再配對針對靶點的免疫細胞或者是抗體或者小分子靶向藥來做聯合治療！”簡潔明了的一句話，但是它的意義是重達千鈞的。這樣的結果就是，人工種一個靶點，把那些不能治療的病人轉化成可以治療的病人，為很多沒有希望的患者又帶來了希望。標靶作用改變了目前免疫治療的細胞、抗體或者小分子靶向藥物必須篩選病人靶點的游戲規則！

另外，單一免疫治療藥物僅對20%～30%的患者有效，一直是目前免疫治療的瓶頸。榮瑞醫藥創立的溶瘤病毒疫苗驅動免疫聯合治療表明：高達90%的腫瘤可以被有效地抑制或清除。目前榮瑞醫藥已經建立了溶瘤病毒疫苗技術平臺系統（Oncolytic Virus Vaccine， OVV）和免疫細胞、抗體、小分子等聯合治療的腫瘤靶向技術平臺系統，可以優化聯合形成多種聯合治療管線，療效可以成倍提高。

與其他溶瘤病毒刺激非特異性免疫反應相比，溶瘤病毒疫苗具有腫瘤細胞靶點標記與內源特異性免疫細胞增殖和表位擴散的作用，可將靶點陰性的實體瘤和血液瘤強制變成陽性，并為有效克服藥物耐藥、腫瘤轉移和復發等諸多難題提供了新的途徑。

盡管目前美國、日本，歐洲以及國內諸多企業，在溶瘤病毒抗癌這一領域的研究也都成果頗豐。但是榮瑞醫藥的溶瘤病毒疫苗聯合細胞治療、抗體和小分子靶向藥治療已經率先進入了研究者發起的臨床研究（IIT），安全性和有效性得到了初步驗證，同時在多種小鼠腫瘤模型的治療功效顯示了聯合治療組合對實體瘤和血液瘤可有效控制、清除。這套理論及技術，使周國慶帶領著榮瑞醫藥跑在了全球的最前面，創造一個新的平臺，實際上也開辟了一條腫瘤免疫治療的全新賽道。

破局之路

新藥開發在全世界都被公認為是一塊難啃的“硬骨頭”，具有“高投入、高時長、高風險、高回報、低產出”的特點。對于醫藥工作者而言，創新藥物的研發與創制是一條“九死一生”的破局之路。

生物醫藥行業作為一個周期性比較長的行業，藥物研發的艱難自不必說，但這僅僅是個起點，藥物研發出來之后還有很長的路要走：從藥效實驗、毒理實驗到動物試驗、臨床試驗、新藥審批和產品上市，要每一步扎實地去做，每一步都有可能“胎死腹中”，每一步都需要大量的時間和金錢投入。在這樣的環境下，無論是創業者還是投資人都需要有足夠的耐心和魄力。

但是風險也意味著同等的機遇和收益。隨著患者群體人數的逐年上升，溶瘤病毒因其良好的安全性和多種途徑的抗癌機制，成為腫瘤聯合用藥的良好選擇。中國溶瘤病毒藥物市場規模將以16.2%的年復合增長率繼續保持增長，到2024年，市場規模有望超過20億元。最近幾年，國內外涌現出大批溶瘤病毒研發機構與企業，正在快速推動著溶瘤病毒行業的發展。

“這幾年，大家經常會提到‘中國速度，在生物技術行業，政策導向正使得行政審批步伐大大加快，‘中國速度體現得非常明顯，甚至我覺得在某些領域，現在國內步伐比國外還要快?！敝車鴳c談到當下的發展時感同身受，他回憶起30年前在國內做生物實驗時的窘況，“最基本的實驗儀器設備，以及我們要做分子生物學方面的實驗試劑都不齊全，那個時候的硬件軟件都差得太遠了，但是看看現在，我們的設備可能比美國的都要新！”

幾乎所有投資人都認為生命科學的時代已經到了，他們甚至用了“寒武紀大爆發”來形容當下中國生物科技面臨的機遇。但是，由于市場的巨大潛力，也造成了生物藥創新的項目“扎堆”現象，同質化十分嚴重。在醫藥和資本市場打拼多年的周國慶非常清楚，如果找不到差異化，只是簡單跟隨井噴似的研發，并不是每個企業最后都會走向成功。

善于思考、勇于創新、永遠領先一步，這是周國慶對自己的要求。在腫瘤免疫聯合治療技術的跑道上，他不甘于跟在別人后面亦步亦趨，他更希望做領跑者。榮瑞醫藥在中國從事溶瘤病毒疫苗的創新，便是一個從0到1的全新探索過程，因為完全沒有先例可循。

周國慶感嘆，新藥研發的進展需要很長時間的艱苦探索和點滴積累，不是天上掉餡餅，撿到就可以吃的?？茖W進步的每一步，從基礎研究到臨床應用，都需要很長的時間，中間還有很多的挫折，最終才會得到一個相對理想的結果。臺上一分鐘，臺下十年功，其中的山重水復和艱苦卓絕，大概只有當事人才清楚。

“哪些技術能夠整合在一起，創造一個新的東西，這個是要做很多測試的，其中可能有不計其數的失敗，甚至跟你的最初想象完全不一樣，完全不盡如人意?！敝車鴳c解釋道，“因為本身兩個不同領域的技術把它結合在一起，這就是以前從來沒人做過的工作，所以說前期要做很多的準備工作，做很多方案，花很多工夫。它的療效可能是1+1>2的，但挑戰也是1+1>2的?！?/p>

但是醫學的進步，也恰恰是建立在研究者們的這些大膽嘗試之上，每一次探索機會都會與風險并存，在一切未知的情況下，這關乎研究者的經驗和勇氣。對于這些開拓性的、屢屢被質疑的探索，周國慶始終保持著一個觀點：不要輕易否定，也不輕易氣餒。他始終認為，面對癌癥這個非常狡猾的敵人，需要付出百分之二百的努力，每一次探索都有可能取得突破。他多次提到“時間”，科學家的工作就是與死神賽跑，盡可能地去為患者贏取時間，“因為時間就是希望”。

說到時間和希望，周國慶自有感受。一個新藥從一個想法、一個理論變成一個病人可以使用的產品，它有一套嚴格遵循的程序，這是一個非常長期的過程?！笆紫仁桥R床開發方面，新藥臨床試驗最重要的是安全性，然后才是藥效。公司當然是希望盡快開展試驗拿到數據，但從受試者保護角度來說，我們必須將安全放在首位，而每個患者的身體條件、基因背景、治療環境和藥物反應都不一樣，我們在這方面一直是處于高度警戒的狀態，必須投入更多資源和時間，最大化地保護受試者安全和權益?！彪m然新藥研究是低概率成功事件，面臨各種嚴峻挑戰也是必然，但周國慶和榮瑞醫藥團隊迎接挑戰的勇氣和解決問題、攻克難關的決心從沒有減損過半分。

沒有歷經九九八十一難，又怎么可能取得真經！在榮瑞醫藥這一路走來的坎坷腳步中，相對于技術上的挑戰，創業初期的融資難更讓周國慶感觸至深。和美國不同，由于投入高、風險大、周期長，很長一段時間里，國內創投界普遍只關注處在臨床試驗期的產品及公司，新藥處于早期開發階段的公司通常都很難融到錢，資金短缺也就成為當前中國生物醫藥科技企業成長的重要制約因素，這也是整個生物醫藥行業創業者不得不面對的一個共同難題，沒有足夠的資本支持，中小生物技術企業要把新藥研發堅持做下去，直到進入臨床試驗期，是頗具困難和挑戰的。

從基礎研發到成果轉化的這一過程，企業都要經歷這個被稱為“死亡谷”的挫折階段，缺少資本則往往是大半企業不能渡過“死亡谷”的重要原因。年輕的榮瑞醫藥自然也要面對這一考驗?！坝捎谖覀兊难芯渴翘^于創新的東西，這在國內往往還需要一段時間讓別人去認識到和了解到?！敝車鴳c解釋道，“這就造成了當我們需要資金的時候，往往投資人不能及時給到你錢，這是我們遇到的最大困難?！?/p>

但是周國慶沒有退縮，在他眼里，做任何事最大的失敗是自我放棄。他把這段企業發展的歷程看作一場長跑，在最困難的時候再堅持一下，往往也是突破極限的那一刻。憑借著“做好自己”的堅韌和“造?；颊摺钡男拍?，榮瑞醫藥在周國慶的帶領下熬過了最艱難的階段，踩下油門跑上了發展的高速路，最終成為這條全新賽道上的領軍人。

團隊之光

一流的醫藥產業需要世界一流的企業，一流的企業需要世界一流的產品。而沒有創新和突破，就不可能有一流的產品。一個高科技企業成長和發展，在管理上是非?？季康?，對于企業的管理者而言，是個極大的挑戰。在周國慶看來，企業的成長過程，也是整個團隊激勵進取、創新發展、團結奮斗的過程。他說，只有擁有學習創新的人才團隊和與時俱進的企業文化，才是企業長青的根基。

經驗證明，一家企業的偉大與平庸之間的差別，實際上往往是這些企業背后掌舵人的差別。一家偉大的企業背后，往往有一個具有胸懷和夢想又善于學習與創新的領導人。他能夠跟隨企業的高速發展，發揮強大的領導力，與時俱進地持續提升團隊的學習能力和創新能力。周國慶便是這樣一位崇尚學習與創新的領導者，不僅銳意創新，更強調知行合一。在過去20多年的職業生涯里面，他在各個不同的企業里面經歷了大大小小的事情，一路磨煉出來，不斷地嘗試、失敗、推倒重來。幾經沉浮之后，他學會了如何組織一個團隊，組織資源、組織資金，如何面對壓力、面對競爭，做出面對市場需求的好產品。

對于一個初創的生物醫藥企業而言，既要生存，又要精益求精，把技術做好，把產品做出來，周國慶經歷了所有的艱難。在過去幾年時間里，他為了科研和經營，全球各地到處奔波，出差歸來經常是拎著行李就直奔辦公室，而平常的日子里，加班到夜半三更更是家常便飯。

但是周國慶更看重團隊的力量，他說，沒有完美的個人，只有不斷完善的團隊。一個人的能力終究是有限的，但一個具有共同理想和價值觀的團隊，其能力和潛力是無法限量的?！白鳛閯撌既撕虲EO，在公司的整個團隊中，我更多地只是起到一個引領的作用，日常工作都是交由各個部門的同事們去完成的。尤其是過去的這兩年，因為疫情的影響，整個團隊的工作量和壓力都非常大，他們都十分辛苦！”周國慶把兩年來的成績歸功于團隊強大的凝聚力和執行力上。

在榮瑞醫藥的團隊中，大家各有所長、各負其責，又相互融合、相互彌補。在這個集體里，有著20年以上分子生物學、病毒學、免疫學、腫瘤治療和轉化醫學、投融資等專業經驗的專家， 擁有自主知識產權的核心技術，聯合創始人團隊擁有整合美國生物制藥大公司新藥研發和生產的專業技術，以及深厚的企業運營管理、投融資等專業技能，是一支高水準的新藥研發團隊。這讓周國慶有底氣向全世界喊出“我們要繼續在全球領先！”

企業文化是團隊建設的根本，任何管理模式背后都是價值觀在支撐，這也是周國慶極其看重的，“讓一支團隊有戰斗力，不能完全靠條條框框的約束，更不能靠江湖義氣，僅僅靠利益也是不行的，最重要的是要給予每一個團隊成員以希望和愿景?！敝車鴳c坦率地表示，你讓員工有創新性思維，就要有相應的激勵機制;你讓員工有責任感，就應該下放給他同等的權利和信任;你讓員工有匠心精神，就應該創造一種包容穩定的工作環境。

“我們從事的是一個需要不斷積累和團隊作戰的行業，國外的同行往往都經歷了數十年甚至上百年的時間積累，而國內的大多數企業還沒有經歷這樣的積淀過程?！敝車鴳c指出，“我們需要改變的是眼前急功近利的思想，讓自己更為專注，因為這個行業的發展沒有捷徑，更沒有跨越式發展，但是，只要方向選擇對了，塌下心來前進，目標便雖遠必達！”

面對公司目前的發展與取得的成績，周國慶保持著足夠的冷靜。他向團隊成員反復強調，在這個領域里，科研成果的取得離不開滴水穿石的韌勁和久久為功的恒心?！拔覀儾豢赡苊恳淮味汲晒?，但是如果失敗了，能夠吸取失敗的教訓，下一次爭取不要再犯，也是一種收獲?！?/p>

生物制藥行業不僅僅是一個經濟導向型產業，還需要遵循高尚的倫理標準，因為，藥品的研發、生產、銷售的每一個環節都直接影響著患者的康復與苦難，都直接影響著最終的臨床效果和醫學評價，因此，在公司“往哪個方向走”這個問題上，身為帶頭人的周國慶一直跟團隊強調“我們是為了治病救人而存在，而不僅僅是為了賺錢”的這顆初心，所以榮瑞醫藥的策略定位也很簡單直接，就是開動腦筋，用各種各樣聰明的方法，最有效地去攻克腫瘤。公司唯一的口號和目標就是——為病人研發救命藥。一旦這樣想，就不會因為眼前的困境而焦慮，或者為了短期目標而去做一些錯誤的決定。

習近平總書記強調：“沒有人民健康，就沒有全面小康！”周國慶時刻以此作為對自己和團隊的激勵，在實現健康“中國夢”的道路上，腳踏實地，不避風雨。在日新月異的生物醫藥技術發展征途上，他把目光和心胸放得更遠，心懷家國，不爭一時一地的利益。周國慶的性格和氣質注定了榮瑞醫藥一定會從患者的角度去思考技術創新和藥物研發，讓技術不再冷冰冰，反而是有溫度的。

腫瘤新藥的研發之戰，周國慶經常把這個過程形容為當年紅軍的兩萬五千里長征，有敵人的封鎖圍剿，有惡劣的外部環境，糧草不足，缺衣少食，即便在如此逆境中，他帶領著榮瑞醫藥依然“翻雪山”“過草地”，百轉千折，突圍而出?！叭绻麤]有持久堅定的信念，沒有戰勝一切困難的意志，沒有人能走完這么漫長的路程！”周國慶感嘆。

天時地利人和，中國的新藥研發正在經歷著前所未有的機遇，海歸創業也迎來前所未有的好時代。從最初一名埋頭鉆研學問的生物科學家，到今日改變腫瘤免疫治療規則的領軍人，回首過往，“我也曾在很多時候面臨著很多困難，但是責任催促著我和大家一起向前沖。無論如何，我要對患者負責，要對投資人負責，要對員工負責，更要對自己的夢想負責”。而研發新藥，濟世救民——永遠是周國慶內心最深處那個不可動搖的夢想。

（責編：楊思玄）

專家簡介

周國慶，上海榮瑞醫藥科技有限公司董事長兼首席執行官。在瑞典獲得分子生物學博士學位，在加拿大做研究科學家，曾被聘為重慶大學副教授。擁有十多年的新藥研發經驗，創立過3家生物技術公司，并擔任過首席執行官（CEO）、首席戰略官（CSO）和董事長;十多年醫藥行業投資的豐富經驗，其中6年美國生物醫藥投資的經歷。投資過20多家美國、中國新藥公司，其中5家已完成首次公開募股（IPO）。