消旋山莨菪堿穴位注射對糖尿病周圍神經病變肢體疼痛的療效觀察

劉 穎，王全興，陳繼承，劉加河，陳忠云

(泉州市中醫院 內分泌科，福建 泉州 362000)

隨著糖尿病病程延長，糖尿病周圍神經病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)的發病率也隨之上升[1]。DPN癥狀常從腳趾起向上延伸發展至上肢，疼痛、麻木、感覺異常等是DPN的常見癥狀，其疼痛常表現為針刺樣痛、燒灼樣痛、電擊樣痛等。有20%～30%的DPN患者以肢體疼痛為主要表現，稱為痛性糖尿病周圍神經病變(Painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN)[2]。除疼痛外，跌倒與足部潰瘍也是DPN所導致的常見問題[3-4]。因而DPN給患者及其家庭帶來巨大的負擔。據估計，DPN患者的醫療費用較普通糖尿病患者增加了2倍，患有嚴重PDPN的患者的醫療費用則增加了4倍[5]。

由于血糖控制不佳所導致的微循環障礙是糖尿病神經性疼痛的重要發病機制之一。消旋山莨菪堿具有舒張血管平滑肌、解除微血管痙攣等作用，成本較低，但由于采用靜滴等治療方式不良反應較多，臨床鮮少用于DPN治療。穴位注射作為一種改良的針灸技術，多用于治療疼痛性疾病，故本研究采用穴位注射消旋山莨菪堿治療DPN，觀察其對于DPN肢體疼痛的療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本研究共收集110例于2018年9月至2020年12月就診于泉州市中醫院內分泌科病房的DPN患者，根據隨機數字表法將患者分為對照組和治療組，每組55例。其中，治療組男性27例，女性28例，平均年齡(56.1±12.69)歲，糖尿病病程(10.32±8.2)年，糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin，HbA1C)(8.81±2.0)%，體重指數(Body mass index，BMI)(23.29±4.15)kg/m2。對照組男性25例，女性30例，平均年齡(57.75±9.62)歲，糖尿病病程(9.88±6.9)年，HbA1C(8.36±1.17)%，BMI(23.44±3.24)kg/m2。兩組患者臨床資料，如性別、年齡、病程、HbA1C、BMI、肝腎功能等比較，無統計學差異(P>0.05)，見表1。本研究已經過泉州市中醫院倫理委員會審核并批準([2018]泉中醫倫理審字第(009)號)。

1.2 DPN診斷標準

參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]診斷標準：①明確的糖尿病病史；②診斷糖尿病時或之后出現的神經病變；③臨床癥狀及體征與DPN的表現相符；④針刺痛覺、溫度覺、壓力覺、震動覺、跟腱反射中任1項異常，臨床診斷為DPN。

1.3 納入標準

1.4 排除標準

其他病因引起的神經病變，如格林-巴利綜合征、腦梗塞、腦出血等；合并其他病變，如頸腰椎病變(頸腰椎退行性病變、神經根受壓、椎管狹窄等)；嚴重動靜脈血管病變，如淋巴管炎、下肢動脈硬化閉塞癥、靜脈栓塞等；腎功能不全及其他藥物引起的神經損傷；近1個月內有糖尿病急性并發癥，如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病性高滲昏迷或嚴重感染、下肢壞疽等；合并有其他嚴重疾病，如惡性腫瘤、顱高壓、嚴重肝腎功能不全(肝功能指標超過正常值上限的1.5倍、肌酐超過177 μmol/L)等；近期使用抗驚厥藥、抗抑郁藥者或精神疾病患者；妊娠或哺乳期婦女；對治療藥物過敏或過敏體質者；合并青光眼、反流性食管炎、幽門梗阻、腸梗阻、重癥潰瘍性結腸炎、前列腺增生者。

2 治療方法

研究期間，本研究所有研究對象均接受由我科醫護人員提供的一對一糖尿病知識教育，飲食、運動指導，并參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》指導調糖、降壓、調脂等藥物治療，使血糖、血壓等控制在目標范圍。

對照組在上述基礎治療方法上聯合硫辛酸注射液(南京新百藥業有限公司，國藥準字H20093235)、依帕司他片(山東達因海洋生物制藥股份有限公司，國藥準字H20050893)治療。硫辛酸注射液0.6 g聯合0.9%氯化鈉注射液250 mL避光靜脈滴注，1次/d，共2周。依帕司他片每次50 mg，每日三餐前口服，共2周。

治療組在對照組治療方法基礎上聯合雙側足三里穴位注射消旋山莨菪堿注射液(杭州民生藥業有限公司，國藥準字H33021707)；足三里穴取穴在小腿前外側，犢鼻下三寸，距脛骨前一橫指，按壓有明顯酸脹感處。通過1 mL針筒抽取鹽酸消旋山莨菪堿注射液10 mg，消毒雙側足三里局部皮膚后，采用針灸手法垂直進針，待患者出現得氣感后進行回抽，回抽無血后注射，一側各注射5 mg，注射完畢，迅速出針，取棉簽按壓針孔至無出血后停止按壓，1次/d，共2 周。

3 觀察指標及療效判定

采用VAS評分、臨床癥狀積分評估DPN患者肢體疼痛及其他各項癥狀的病變程度。VAS評分以0～10 代表疼痛程度，患者根據自身對疼痛的感受從中選擇一個數字代表肢體疼痛的程度，無痛選擇0，輕度疼痛(睡眠不受影響)選擇范圍為1～3分，中度疼痛(睡眠受影響)選擇范圍為4～6分，重度疼痛(嚴重影響睡眠)選擇范圍為7～10分。按照疼痛評分法評價治療后療效：治療后疼痛好轉>90%為顯效；50%<疼痛好轉<90%為有效；疼痛好轉<50%為無效。

臨床癥狀積分表參考《糖尿病周圍神經病變中醫診療規范初稿》(2010年)[7]制定，主要包括肢體疼痛、肢體麻木、肢軟無力、肢體冰涼、感覺減退等癥狀，按照癥狀的嚴重程度分為3種：輕度者積2分、中度者積4分、重度者積6分。

采用由上海眾仁電子儀器有限公司生產的ZET-100數字心腦肌電圖儀檢測腓總神經、脛神經運動神經傳導速度等。

4 統計學方法

我用眼睛打量房間的時候，看到了墻角的門球棒。想不到這些人真細心，竟然把門球棒都撿了回來。那可是名牌，卓越牌的。我記得當時我身體飛起來的同時，門球棒也脫手而飛。

5 結果

5.1 兩組患者臨床資料比較

比較兩組患者基線資料，性別、年齡、病程、HbA1C、BMI、血脂、肝腎功能等無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

5.2 兩組患者臨床療效比較

治療后，治療組患者與對照組患者臨床總有效率分別為81.8%、65.4%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 (n)

5.3 兩組患者治療前后VAS評分比較

治療前，兩組患者的VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，治療組患者VAS評分由(6.42±0.56)分降至治療后的(2.95±0.37)分，差異有統計學意義(P<0.05)。對照組患者治療前后的VAS評分無明顯下降(P>0.05)。治療后，治療組患者VAS評分顯著低于對照組患者(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后VAS評分比較

5.4 兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較

治療前，兩組患者臨床癥狀積分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，治療組患者肢體疼痛、麻木、乏力、冰涼、感覺減退等癥狀積分均較治療前顯著下降(P<0.05)。對照組患者僅有肢體發涼、肢體麻木的癥狀積分下降較治療前有統計學差異(P<0.05)。治療后，治療組患者肢體疼痛積分較對照組患者明顯改善(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較 分)

5.5 兩組患者治療前后腓總神經、脛神經運動傳導速度比較

兩組患者治療前腓總神經、脛神經運動傳導速度比較，無統計學差異(P>0.05)。兩組患者治療后腓總神經、脛神經運動傳導速度均較治療前明顯提高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，治療組腓總神經、脛神經運動傳導速度較對照組患者明顯提高(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后腓總神經、脛神經運動傳導速度比較

6 討論

DPN的發病機制與代謝及血管因素有關，高血糖僅為引起軸突損傷及微血管損傷的眾多關鍵代謝因素之一。此外，氧化應激、多元醇通路的激活、晚期糖基化終產物的積累、線粒體功能障礙、炎癥標志物的升高等也與DPN的發病機制相關。除與上述發病機制有關外，DPN還可能與致痛物質，如5-羥色胺、P物質、β-內啡肽等引起患者痛覺感受器敏感和痛閾下降有關[8]，引起刺痛、燒灼樣痛、電擊樣痛、痛覺過敏等癥狀?？刂蒲菫橹委烡PN的基礎，此外，還應采用針對多種代謝途徑的治療，如抗氧化、抑制醛糖還原酶、改善微循環、營養神經等。對于PDPN，目前可采用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、抗驚厥藥、三環類抗抑郁藥、麻醉鎮痛藥物等，但這些藥物不良反應多、治療費用高且治療效果不佳。一項關于PDPN治療成本的研究發現，普瑞巴林和度洛西汀在典型起始劑量下，使用1個月的成本分別為189.98美元和170.99美元[9]。研究發現，在使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如度洛西汀和文拉法辛，抗驚厥藥如普瑞巴林和奧卡西平，以及三環類抗抑郁藥、非典型阿片類藥物治療過程中，有超過9%的患者因不能耐受藥物的不良反應而退出研究[10]。因此，探索治療DPN的更為有效、安全且經濟的方法極為重要。

在本研究中，對照組患者采用硫辛酸抗氧化應激，聯合依帕司他片抑制醛糖還原酶活性，但臨床上仍有部分DPN患者的肢體疼痛難以緩解，因此基于DPN微循環障礙機制，本研究采用雙側足三里穴位注射消旋山莨菪堿改善微循環，觀察其對DPN肢體疼痛的療效。本研究結果顯示，治療后，治療組患者較治療前VAS評分明顯下降，治療組患者臨床癥狀積分均較對照組顯著降低，提示消旋山莨菪堿可有效緩解DPN患者肢體疼痛等癥狀。

DPN患者出現疼痛的重要因素之一是微血管損傷。微血管損傷常表現為內皮細胞增生腫脹、微血管基底膜增厚、血管通透性增加為特征的血管結構改變、血管舒張功能下降、血液流變學異常等方面[11]。DPN患者的腓腸神經活檢顯示，存在局部微血管缺陷，包括內皮細胞增生和肥大、腔內基底膜增厚，而無DPN的糖尿病患者則無此發現[12]。微循環障礙可引起局部缺血、缺氧，從而導致ATP合成減少，出現能量代謝障礙[13]。由于缺氧，從而導致大量山梨醇由葡萄糖通過醛糖還原酶途徑生成，山梨醇則堆積于神經細胞內[14]。醛糖還原酶異常激活還可導致大量活性氧簇生成，誘導氧化應激發生。這些因素均可導致神經元的腫脹、損傷、變性，甚至凋亡，繼而引起節段性脫髓鞘、軸突變性[15]，導致出現肢體疼痛等癥狀。氧化應激也可造成血管舒張功能障礙，激活炎癥因子，引起缺血性血管生成缺陷，血流灌注不足，導致微循環障礙[16]。因此，改善微循環藥物對緩解DPN患者的疼痛癥狀有一定作用。

本研究與尉杰忠等[17]的研究有相似之處，尉杰忠等采用了山莨菪堿靜脈滴注的給藥方式，且加用了抗驚厥藥加巴噴丁改善PDPN患者的神經痛，結果顯示，治療后，山莨菪堿聯合加巴噴丁組的正中神經、腓總神經運動傳導速度，以及感覺神經傳導速度較其余兩組明顯提高，且聯合組的VAS評分下降尤為顯著。XIE Y K等[18]通過在大鼠的左側坐骨神經周圍松散地綁扎或結扎，使大鼠產生痛覺過敏和異常性疼痛的周圍神經病變，然后通過靜脈注射山莨菪堿，消除了神經性痛覺過敏對有害輻射熱的反應和由神經受傷區域產生的異位放電，結果表明，山莨菪堿可能具有鈣通道阻滯劑樣作用，可在受傷區域產生新通道的選擇性阻斷，山莨菪堿可作為緩解神經損傷后異常性疼痛和痛覺過敏的候選治療藥物。消旋山莨菪堿除具有緩解平滑肌及微血管痙攣，改善微循環作用外，還具有鈣拮抗作用，以及抗氧化、降低一氧化氮等作用[19]。阮秋蓉等[20]研究發現，山莨菪堿不僅能直接抑制血管內皮細胞表達纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)，還可抑制內毒素脂多糖誘導內皮細胞表達的PAI-1，從而促進纖溶，阻止血栓形成，發揮改善微循環的作用。鮑穎霞等[21]研究發現，山莨菪堿主要通過內皮細胞和平滑肌兩種途徑介導內皮源性舒張因子、前列環素的釋放，以及ATP敏感性鉀通道的開放，從而起到舒張微血管的作用。

目前，臨床開展的穴位注射療法主要用于緩解疼痛。在本研究中，采用了穴位注射給藥方式治療DPN患者，其對緩解患者肢體疼痛、冰涼、麻木、感覺減退、乏力等癥狀均作用明顯，尤其在緩解肢體疼痛方面效果更為顯著。研究表明[22]，足三里穴位注射藥物較肌肉注射可有效降低DPN患者的疼痛評分，改善運動神經傳導速度。穴位注射可起到放大穴位刺激及注射藥物影響的雙重作用，從而更好改善DPN患者肢體疼痛的癥狀。注射藥物的血漿濃度在穴位注射后有明顯的變化[23]。研究表明，足三里穴位注射可以激活肥大細胞，并增加其在穴位區內的脫顆粒比[24]。此外，穴位注射可調節蛋白質和mRNA的表達[25]，產生更多的血管內皮生長因子、TGF-β1和NO，增加血管生成與動脈生成，改善血流[26]。因此，采用足三里穴位注射消旋山莨菪堿對于改善DPN患者的肢體疼痛有顯著療效。

一般而言，DPN的神經修復治療至少需要8～12周，但本研究治療時間較短、觀察樣本量較少，今后可進一步延長治療時間、擴大樣本量，并以肢體疼痛為主要癥狀的PDPN患者為研究對象，增加度洛西汀或普瑞巴林對照組，增加生活質量量表等評估指標，以深入觀察足三里穴位注射消旋山莨菪堿對緩解DPN疼痛的療效。