肺腺癌中央區轉移瘤的手術治療

胡珂，左賦興，孔建新，萬經海

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院神經外科，北京 100021

肺癌腦轉移是常見的腦轉移瘤，其中中央區轉移瘤并不少見。中央區是重要的功能區，傳統觀念認為手術時易損傷中央區，加重神經功能障礙，中央區轉移瘤推薦放療，不建議手術治療[1-2]，關于中央區轉移瘤的手術研究也較少[3-10]。近年來隨著多模態影像神經導航技術的發展，使中央區轉移瘤的手術治療成為可能。肺腺癌是肺癌中常見的病理類型，本研究首次總結中國醫學科學院腫瘤醫院收治的肺腺癌中央區轉移瘤患者的臨床資料和治療結果，并對其手術治療策略進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年12月至2019年12月中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院神經外科收治的肺腺癌中央區轉移瘤患者的病歷資料。納入標準：經病理檢查證實為肺腺癌中央區轉移；具有頭痛、乏力等臨床癥狀。排除標準：顱外腫瘤病灶控制不佳；合并嚴重內科疾病，包括心臟、肺或腎臟功能不全等。依據納入和排除標準，本研究共納入23例患者。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

記錄患者的臨床資料、手術結果、術后綜合治療方法及隨訪結果。

1.3 隨訪

所有患者術后均通過電話、門診復查等方式隨訪，隨訪內容包括術后治療方案、是否復發、后續治療情況、死亡時間和死因等。

1.4 統計學方法

采用SAS 9.4軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數表示，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

共納入23例患者，其中男12例，女11例；年齡42～78歲，平均60歲。其中9例患者首先發現肺癌，并已進行肺癌治療；14例患者首發癥狀由腦部病變引起，進一步檢查發現肺癌。臨床表現為一側肢體乏力19例，頭痛、頭暈、惡心9例，淺感覺減弱、麻木7例，失語或言語不利5例，癲癇4例，聽力、嗅覺下降1例。所有患者術前均行頭顱CT和MRI檢查，其中顱內多發轉移瘤6例，顱內單發轉移瘤17例。行傳導束成像明確腫瘤與傳導束的關系，行電生理監測判斷中央區轉移瘤的位置。影像學檢查顯示腫瘤多為類圓形，T1呈低信號，T2呈高信號，周圍大片水腫，增強掃描為不均勻強化。腫瘤最大徑為1～6 cm，平均3.35 cm。

2.2 手術結果

23例患者均行開顱中央區腫瘤切除術，其中22例患者位于中央區的轉移瘤全切除，1例部分切除。手術入路包括中央溝入路、對側縱裂經大腦鐮入路等，在多模態影像的指導下準確定位腫瘤、中央區、傳導束，并尋找供瘤動脈，切斷供瘤動脈后，沿瘤周水腫帶螺旋形游離切除腫瘤。手術病理：3例為低分化腺癌，2例為中-低分化腺癌，其余為腺癌，無分化程度。術后1例患者出現術區硬膜外血腫，予保守治療，后出現切口壞死裂開，行切口清創加骨瓣去除術。1例患者因術區包裹性積液進行保守治療。1例患者出現貧血、低白蛋白血癥。

2.3 術后綜合治療方法

術后經放療科、腫瘤內科、病理科等多學科會診討論后續治療方案。放療主要為伽馬刀治療及全腦放療，化療藥物包括培美曲塞、卡鉑、順鉑、奈達鉑、吉西他濱、替莫唑胺等，靶向藥物和免疫治療藥物包括貝伐珠單抗、?？颂婺?、克唑替尼、吉非替尼、奧希替尼、波奇替尼、帕博利珠單抗等。

2.4 隨訪結果

術后隨訪0～51.4個月，死亡12例，中位總生存期為30.3個月，中位無進展生存期為22.0個月（圖1、圖2）。術后復查頭顱MRI提示腫瘤切除滿意（圖3）。術后1周患者肌力好轉11例，肌力無明顯變化7例，肌力輕度下降5例（2例患者肌力由4級下降至2級，2例患者肌力由5級下降至4級，1例患者肌力由4級下降至3級）；術后1個月5例肌力輕度下降的患者中3例肌力恢復至5級，即術后1個月僅有2例患者肌力下降，肌力好轉14例，肌力無變化7例，后面肌力保持穩定。

圖1 肺腺癌中央區轉移瘤患者的總生存曲線

圖2 肺腺癌中央區轉移瘤患者的無進展生存曲線

圖3 手術前后肺腺癌中央區轉移瘤患者的頭顱MRI

3 討論

中央區分為中央前回、中央后回和中央旁小葉，是重要的運動感覺中樞，本研究中，肺腺癌中央區轉移瘤患者的臨床表現包括一側肢體乏力（83%）、麻木（30%），乏力、麻木的發生率很高。隨著臨床技術的逐漸發展，中央區轉移瘤患者的生存時間越來越長，但中央區轉移瘤對生活質量有較大的影響。中央區轉移瘤是否需要手術存在爭議，傳統觀念認為腫瘤轉移至中央區不建議手術，應該直接行伽馬刀或局部放療等治療[1-2]，但放療的劑量一般較大，難以避免損傷正常的皮層靜脈，尤其是中央溝靜脈，從而影響血液回流，易誘發癲癇、加重無力等。

本研究主張多數情況下中央區轉移瘤需要手術，原因如下：①顯微鏡可將手術視野明顯放大，所有血管均可直視，通過仔細操作一般可避免損傷血管。②中央區轉移瘤多為膨脹性生長，推開傳導束，圍繞瘤周水腫帶、避開傳導束來游離和切除腫瘤對整體功能的影響小。手術可以快速減瘤，從而減輕壓迫、水腫和占位效應，能夠更好地保護神經功能[11]。③中央區腫瘤位置一般比較表淺，容易全切。④研究表明，53%的腦轉移瘤與原發腫瘤相比存在基因變異，其組織學特征和分子表型與原發腫瘤可能有諸多不同[12]，這就需要通過手術取得腦部標本，進行病理檢查及基因檢測，為后續治療提供依據。⑤術后再行放療，劑量往往不需較大，從而減少對血管及正常組織的損傷。本研究的23例患者術后1周僅有5例肌力輕度下降，考慮可能與一過性腦水腫有關，術后1個月肌力好轉14例，考慮是由于腫瘤減壓、水腫緩解，肌力無明顯變化7例，肌力下降僅2例，進一步表明手術對神經功能的保護作用較好。鑒于以上原因，本研究認為中央區轉移瘤的手術指征可適當放寬：①具有相應中央區受損的癥狀；②中央區腫瘤或原發腫瘤無病理診斷；③原發腫瘤無靶向藥物，尤其是原發腫瘤與中央區腫瘤間隔時間較長時；④顱內外病灶控制良好。

中央區轉移瘤應在多模態影像指導下設計手術入路，運用術前傳導束成像、術中超聲、電生理監測、導航、虛擬現實技術甚至術中喚醒技術等準確定位腫瘤、傳導束及中央溝的位置，最大程度地減少對正常組織結構的損傷[13-14]。手術入路包括腦溝入路、對側縱裂經大腦鐮入路等。腦溝入路是利用大腦的自然縫隙，最大限度地減少皮層損傷。當腫瘤靠近大腦鐮的深面時，可選取側臥位，利用大腦的重力，自然下垂，從對側經大腦鐮切除腫瘤，減少牽拉和損傷。若腫瘤不大，盡量整塊切除腫瘤，避免腫瘤細胞播散；若腫瘤較大，可先瘤內減壓，待體積減小后再沿瘤周分離切除。應注意仔細操作，辨別供瘤血管，避免損傷中央溝靜脈、引流靜脈或其他正常血管，這對神經功能的保護尤其重要。

術后建議瘤床行局部放療或伽馬刀治療[15-16]，根據病理檢查及基因檢測結果，考慮行化療、靶向治療或免疫治療[17-21]。本研究中，患者的中位總生存期為30.3個月，高于Sanmillan等[4]研究的24.4個月，提示綜合治療的療效較好。

綜上所述，肺腺癌中央區轉移瘤可開展手術切除為主的綜合治療。運用多模態影像神經導航等技術有利于保護重要神經功能，多學科綜合治療有利于改善肺腺癌中央區轉移瘤預后。然而本研究中患者例數較少，統計結果可能有所偏倚，有待以后更大規模的研究。