雷替曲塞聯合奧沙利鉑在晚期大腸癌患者中的應用效果

杜煒瑋，段錚，馬純政，胡斌

河南省中醫院（河南中醫藥大學第二附屬醫院）腫瘤內科，鄭州 450002

大腸癌是一種發生于結腸或直腸部位的消化系統惡性腫瘤。隨著社會經濟水平的快速發展，以及人們生活水平的提高，居民的飲食習慣和飲食結構也隨之發生了變化，大腸癌的發生率逐年升高[1]。流行病學數據表明，大腸癌發病率居男性惡性腫瘤第三位，居女性惡性腫瘤第二位，好發于直腸、乙狀結腸、盲腸及升結腸，多與遺傳因素、大腸組織的慢性炎癥和大腸腺瘤相關[2]。同時早期大腸癌缺乏典型的臨床表現，患者就診時病情多已遷延進展，錯失了手術治療的最佳時機。近年來，臨床多給予大腸癌患者奧沙利鉑化療，雖能有效控制病情進展、抑制病灶轉移，但該藥物的不良反應明顯，且患者治療過程中易產生耐藥性[3]。近年來，雷替曲塞在食管癌、結直腸癌等的治療中顯示出了較好的療效，且藥物不良反應更小，不良反應發生率更低[4-5]。本研究探討雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療大腸癌的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2021年5月河南省中醫院（河南中醫藥大學第二附屬醫院）收治的晚期大腸癌患者。納入標準：①符合《中國結直腸癌診療規范（2015版）》[6]中關于大腸癌的診斷標準，經CT、MRI、X線氣鋇造影或腔鏡學檢查顯示存在至少一個實體病灶，經病理活檢或術中病理學檢查證實為大腸癌；②年齡18～75歲，卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60 分[6-7]；③生化檢查、血常規及心功能檢查正常，無化療藥物禁忌證。排除標準：①存在明顯的雷替曲塞或奧沙利鉑藥物禁忌證；②合并腸梗阻、胃穿孔、肝硬化等其他嚴重消化系統疾??；③合并未控制的感染或嚴重凝血功能異常引起的活動性出血等；④合并嚴重的認知障礙等精神類疾病。依據納入和排除標準，本研究共納入90例大腸癌患者，依據治療方法的不同分為對照組和觀察組，每組45例，對照組患者給予奧沙利鉑+氟尿嘧啶化療，觀察組患者給予奧沙利鉑+氟尿嘧啶+雷替曲塞化療。對照組中，男26例，女19例；年齡36～72歲，平均（56.97±9.30）歲；腫瘤原發部位：結腸31例，乙狀結腸4例，直腸10例。觀察組中，男22例，女23例；年齡40～71歲，平均（53.29±8.79）歲；腫瘤原發部位：結腸28例，乙狀結腸5例，直腸12例。兩組患者性別、年齡、腫瘤原發部位比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予奧沙利鉑+氟尿嘧啶化療：奧沙利鉑85 mg/m2（依據患者體表面積計算），稀釋于500 ml生理鹽水后靜脈滴注，首日治療滴注時間3 h；第1～5天，氟尿嘧啶375 mg/m2（依據患者體表面積計算）靜脈滴注，滴注時間約為8 h。觀察組患者給予奧沙利鉑+氟尿嘧啶+雷替曲塞化療：第1天，雷替曲塞130 mg/m2，首次治療時滴注時間15 min以上，奧沙利鉑、氟尿嘧啶的給藥方式和劑量均與對照組相同。兩組患者均以21天為1個治療周期，連續治療4個周期，治療前均給予鹽酸托烷司瓊及其他保護肝腎的藥物，以防止患者產生劇烈嘔吐、胃腸道黏膜受損等不良反應。

1.3 觀察指標及評價標準

①依據實體瘤療效評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）[8]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），目標病灶完全消失，至少持續4周；部分緩解（partial response，PR），目標病灶的最大徑總合減少≥30%；疾病穩定（stable disease，SD），目標病灶的最大徑總和減少＜30%或增大＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），目標病灶的最大徑總和增加≥20%，或出現新病灶?？傆行?（CR+PR）例數/總例數×100%。②治療前后，抽取兩組患者空腹外周靜脈血5 ml，靜置30 min后，3000 r/min離心10 min，取上層血清，采用酶聯免疫吸附測定檢測兩組患者的腫瘤標志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）。③采用美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的KPS評分[9]評估兩組患者的功能狀態，依據治療前后兩組患者KPS評分的差值進行評估，共分為3個等級：提高，治療后KPS評分提高≥10分；穩定，治療后KPS評分提高＜10分或減少＜10分；降低，治療后KPS評分減少≥10分，或檢查結果提示出現新病灶?？偢纳坡?（提高+穩定）例數/總例數×100%。④依據世界衛生組織（WHO）常見抗癌藥物不良反應分級標準[10]評估兩組患者的不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、白細胞減少、腹瀉、血紅蛋白水平下降及血小板減少。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的治療總有效率為57.78%（26/45），高于對照組患者的28.89%（13/45），差異有統計學意義（χ2=11.132，P=0.011）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA19-9水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、CA19-9水平均低于本組治療前，且觀察組患者CEA、CA19-9水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較

2.3 功能狀況變化情況比較

治療后，觀察組患者的KPS評分總改善率為82.22%（37/45），明顯高于對照組患者的51.11%（23/45），差異有統計學意義（χ2=9.800，P=0.002）。（表3）

表3 兩組患者功能狀態的變化情況[n（%）]

2.4 不良反應發生情況的比較

治療后，對照組患者的不良反應總發生率為75.56%（34/45），高于觀察組患者的55.56%（25/45），差異有統計學意義（χ2=3.986，P=0.046）。

3 討論

大腸癌是常見的消化系統惡性腫瘤之一，中國大腸癌的發病率和病死率均呈逐年上升趨勢，雖然大腸癌的具體發病機制尚未完全闡明，但已有研究證實，大腸癌的發生發展與環境因素、遺傳因素、飲食習慣、基礎疾病等密切相關[11-12]。通過研究大腸癌高發國家居民的飲食習慣發現，高脂肪和高蛋白飲食可以提高大腸癌的發病率，同時，維生素D、維生素B和鈣的攝入量與大腸癌的發病風險呈負相關[13-14]。而在大腸癌患者中，約1/4的患者具有家族遺傳性，可能與基因表達異常、基因突變及細胞分化過程受影響有關[15]。但腸道慢性炎癥、血吸蟲病、腸腺瘤等均會對腸黏膜產生多次損壞和修復，進一步增加大腸癌的發病風險，同時輻射損害和消化系統手術也是大腸癌的發病原因。

大腸癌一般在發病早期無明顯的臨床癥狀，但當疾病遷延發展到一定程度后會出現明顯的排便習慣改變，如排便次數或大便性狀改變、便秘、便秘與腹瀉交替出現等，同時由于局部腸組織受到腫瘤病灶的壓迫，患者還可出現肛門墜脹感、腹痛等腸道刺激征。隨著疾病進展，腫瘤浸潤血管并消耗體內營養，患者可出現間歇性的便中帶血或黏液膿血便等，而長期的營養消耗會導致患者消瘦，晚期大腸癌患者由于腸組織被大部分浸潤及侵占，易引起機械性腸梗阻，或可伴有繼發感染、組織局部壞死等癥狀[16-17]。

目前，臨床主要采用內鏡下手術或傳統手術切除治療大腸癌，術后給予化療、放療及靶向治療等。內鏡下治療是大腸癌的首選治療方法，具有創口小、術中風險小等優點。手術切除是最行之有效的方式，可有效減輕出血癥狀，降低穿孔、腸梗阻發生率，但由于大腸癌早期無明顯的臨床癥狀，患者確診時多已錯過了內鏡治療和手術治療的時機，多給予藥物化療[18]。

CEA是一種廣譜腫瘤標志物，其水平升高與大腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等的發生發展相關，尤其對大腸癌的療效及預后判斷有重要的臨床意義。糖類抗原是一類廣泛應用于臨床的腫瘤標志物，多以黏蛋白的形式存在，在監測大腸癌的遷移轉移和復發方面有重要意義。本研究給予觀察組患者雷替曲塞聯合奧沙利鉑、氟尿嘧啶治療，治療總有效率為57.78%，高于對照組患者的28.89%（P＜0.05）；同時，觀察組患者的功能狀況和不良反應總發生率均優于對照組，血清CEA、CA19-9水平均低于對照組。這可能是因為雷替曲塞是一種特異性的胸苷酸合成酶抑制劑，可通過降低胸苷酸合成酶的活性來誘導DNA雙鏈斷裂，引起細胞凋亡從而發揮抗腫瘤作用，使患者血清腫瘤標志物水平降低。與氟尿嘧啶相比，雷替曲塞有更強的細胞毒作用且無交叉耐藥效應，對正常組織的損傷較小，因此，觀察組患者的不良反應總發生率低于對照組。由于雷替曲塞代謝后的合成物在體內留存的時間較長，其藥效優于其他化療藥物，從而可以明顯提高臨床療效，改善患者的功能狀態，與季陽[19]的研究結果一致。

本研究由于研究條件受限，為回顧性分析，未能夠依據患者的年齡、病灶部位等進行藥物療效及作用機制探討，今后可設置不同亞組進行更深入的研究。

綜上所述，雷替曲塞聯合奧沙利鉑可有效降低大腸癌患者血清腫瘤標志物水平，降低不良反應發生率，提高臨床療效并改善患者的功能狀態。