神經病理性疼痛的新機制：脊髓背角氯離子失衡導致5-HT 下行抑制作用轉變為易化作用

急性痛對機體具有保護作用。過度疼痛激活內源性鎮痛系統，從而有效控制疼痛。內源性痛覺調制系統如何參與神經病理性疼痛，近年來備受關注。法國波爾多大學的研究者發現：神經損傷引起脊髓背角氯離子失衡，導致內源性5-HT 系統由下行抑制轉變為下行易化，進而誘導神經病理性疼痛。第一部分研究主要在正常小鼠上進行，發現RMg 的5-HT 能神經元投射到脊髓背角，產生內源性鎮痛作用（既發揮下行抑制的作用）。研究結果：（1）在形態學和分子層面，中縫大核 (RMg) 的5-HT 能神經元可以投射到脊髓背角的深層和淺層。光遺傳學激活RMg 的5-HT 能神經元，可以選擇性的增加脊髓背角5-HT 的釋放。（2）在體電生理學層面，光遺傳學激活RMg 的5-HT 能神經元，可以抑制局部場電位 (LFP) 和廣動力范圍 (WDR) 神經元對傷害性刺激的反應。（3）在行為學層面，無論是上游激活RMg 的5-HT 能神經元，還是下游激活脊髓背角5-HT 能神經纖維，均產生鎮痛作用。以上結果表明，在正常動物，RMg 的5-HT 能神經元投射到脊髓背角，產生下行抑制作用。（4）在脊髓背角局部環路層面發現，RMg 的5-HT 能神經元作用到脊髓背角抑制性中間神經元（如GABA 能/甘氨酸能神經元），從而抑制傷害性信息的傳遞。（5）藥理學阻斷脊髓背角鉀-氯共轉運蛋白2 (KCC2)，打破氯離子的平衡狀態，可以將RMg 中5-HT 能神經元的下行抑制作用轉變為下行易化作用，動物出現痛覺敏化現象（模擬神經病理性疼痛的發病機制）。第二部分研究主要在坐骨神經分支選擇性損傷 (SNI)的神經病理性疼痛小鼠上進行。發現神經損傷引起脊髓背角氯離子失衡，導致內源性5-HT 系統由下行抑制轉變為下行易化，進而誘導神經病理性疼痛。研究結果：（1）在形態學層面，神經損傷后，RMg 的5-HT 能神經元纖維投射到脊髓背角的結構無明顯變化。（2）在電生理和行為學層面，在SNI 小鼠光遺傳學激活RMg 的5-HT 能神經元，促進傷害性信息的傳遞，產生明顯的致痛作用。（3）在行為藥理學層面，SNI 小鼠給予KCC2 增強劑，光遺傳學激活RMg 的5-HT 能神經元，可以抑制傷害性信息的傳遞，產生鎮痛作用。此結果表明，5-HT 環路可以是興奮性，也可以是抑制性，取決于目標區域的狀態。（4）聯合使用KCC2 增強劑和選擇性5-HT 再攝取抑制劑 (SSRI)，可明顯增加SSRI 的鎮痛作用，為開發高效低毒的鎮痛藥提供理論基礎。結論：神經損傷后，由于脊髓背角氯離子失調，導致內源性5-HT 系統由下行抑制轉變為下行易化，進而誘導神經病理性疼痛。該研究為神經病理性疼痛的治療提供新思路。