丹黃通脈膠囊改善原發性高血壓患者頸動脈內皮功能、穩定易損斑塊的臨床價值*

任耀龍，楊 磊，趙明君，王奕祺，李舒鈺，葛 藤，李瑩超

1.陜西中醫藥大學附屬醫院心血管科，陜西咸陽 712000；2.陜西中醫藥大學第一臨床醫學院，陜西咸陽 712000；3.陜西中醫藥大學附屬醫院超聲診斷科，陜西咸陽 712000

高血壓介導的大血管病變是導致動脈粥樣硬化性心腦血管病的最常見病理基礎，動脈粥樣硬化斑塊形成是大血管病變的最常見臨床表現形式[1]。斑塊穩定性是決定心腦血管事件的重要環節[2]，因此，對易損斑塊進行合理的干預對于高血壓患者并發癥的防治具有十分重要的臨床價值。本研究以原發性高血壓合并頸動脈粥樣硬化斑塊患者為研究對象，采用隨機雙盲安慰劑對照試驗，應用超聲造影技術對比觀察丹黃通脈膠囊在穩定高血壓患者頸動脈易損斑塊方面的應用價值，以期為高血壓大血管并發癥的臨床干預提供有價值的中醫藥方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年3月至2021年3月于陜西中醫藥大學附屬醫院心血管科門診及住院部診斷為原發性高血壓合并頸動脈粥樣硬化斑塊形成的86例患者為研究對象。原發性高血壓診斷標準參照《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[3]，常規頸動脈超聲檢查發現斑塊且頸動脈內中膜厚度(IMT)≥1.0 mm，選擇厚度≥1.5 mm且回聲為混合回聲或低回聲的斑塊為目標斑塊。納入標準：(1)年齡18～75歲；(2)符合診斷標準的2～3級高血壓患者，且危險分層為高危；(3)無其他基礎疾??；(4)自愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標準：(1)繼發性高血壓；(2)合并嚴重并發癥(腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、腎衰竭)和傳染病、免疫性疾病者；(3)妊娠及哺乳期女性；(4)過敏體質者；(5)重要臟器器質性疾病者；(6)近2個月內參加過其他臨床試驗者。采用隨機數字表法將研究對象分為觀察組和對照組。觀察組44例，其中男28例，女16例；年齡46～75歲，平均(61.25±6.86)歲；平均病程(12.25±5.68)年；收縮壓(156.86±15.68)mm Hg，舒張壓(88.68±9.75)mm Hg。對照組42例，其中男27例，女15例；年齡45～76歲，平均(59.65±7.02)歲；平均病程(11.64±5.54)年；收縮壓(155.79±15.83)mm Hg，舒張壓(87.95±9.27)mm Hg。兩組患者性別、年齡、病程、血壓等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1超聲檢查 常規二維超聲檢查采用GE Logiq E9型超聲診斷儀，儀器配備實時編碼相位反轉模式(real-time CPI)的造影程序，9L線陣探頭，探頭頻率5～9 MHz?；颊哐雠P充分暴露頸部并放松，頭稍偏向對側，測量頸動脈IMT，多切面掃查并記錄目標斑塊最大厚度、長度、形態、面積及回聲情況。

1.2.2超聲造影檢查方法 生理鹽水5 mL稀釋SonoVue造影劑(瑞士Bracco)并充分混勻備用?；颊叱浞中菹?，將二維超聲檢查確定的目標斑塊作為觀察對象。轉換至CPI模式，機械指數0.13，探頭功率為-21～-15 dB，圖像自動優化。左上臂肘正中靜脈彈丸式推注造影劑2.5 mL，隨后采用生理鹽水5 mL以同樣方式追加注射沖管。注射后15～30 s對比觀察目標斑塊內新生血管回聲情況，持續觀察3 min，對造影過程全程動態錄像，并存盤以供分析。

1.2.3超聲造影圖像分析 采用超聲儀SonoLiver軟件對存盤圖像進行分析，獲取目標斑塊內部新生血管造影平均渡越時間(mTT)、上升時間(RT)和峰值強度(iMAX)，并輸出DVP曲線圖。

1.2.4干預方案 所有入選患者均給予規范高血壓健康教育，包括限鹽、控制體質量、避免熬夜、合理膳食、保持心理平衡等。西醫基礎降壓藥物的選擇參照《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[3]推薦的標準治療方案；調脂藥選用阿托伐他汀鈣片(立普妥，國藥準字H20051408，輝瑞制藥有限公司)。

對照組采用西醫標準治療方案同時口服丹黃通脈膠囊安慰劑4粒/次，3次/天；自入院當日開始服用，療程3個月，隨訪6個月。

觀察組采用西醫標準治療方案同時口服丹黃通脈膠囊4粒/次，3次/天，自入院當日開始服用，療程3個月，隨訪6個月。

丹黃通脈膠囊：丹參、黃連、葛根、三七按2∶2∶1∶0.5比例配伍，采用低醇水提法，精制凍干粉，裝成膠囊。丹黃通脈膠囊安慰劑：不含活性成分，包裝、外形、顏色、口感等與觀察組完全一致。丹黃通脈膠囊及安慰劑均由陜西中醫藥大學附屬醫院制劑研究中心監制。

1.2.5血清學指標的檢測 兩組患者入組前及入院后3個月分別進行血脂及血管損傷性血清指標檢測；血脂檢測標本采集前3 d清淡飲食，禁食12 h后采靜脈血。血脂：三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。內皮素-1(ET-1)及血管性血友病因子(vWF)采用ELISA法進行檢測。

2 結 果

2.1治療前后頸動脈IMT及目標斑塊二維參數比較 兩組患者治療后IMT、斑塊最大厚度及斑塊面積均較治療前顯著減低(P<0.05)；觀察組治療后IMT小于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后頸動脈IMT及目標斑塊二維參數比較

2.2治療前后血清學指標比較 治療后兩組患者TG、TC、LDL-C水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，兩組治療后HDL-C水平均較治療前顯著升高(P<0.05)；觀察組治療后TC與LDL-C水平低于對照組(P<0.05)，治療后兩組TG與HDL-C水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組ET-1與vWF水平較治療前顯著降低(P<0.05)，且ET-1與vWF水平低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 治療前后兩組血清學指標比較

2.3治療前后超聲造影參數比較 兩組治療前后mTT值比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后RT值較治療前均顯著升高(P<0.05)，iMAX值均顯著降低(P<0.05)；觀察組治療后RT值高于對照組(P<0.05)，iMAX值低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組超聲造影參數比較

3 討 論

高血壓是動脈粥樣硬化性疾病的常見危險因素，也是導致臨床嚴重心腦血管事件的最常見病因與誘因，且其呈現出發病率逐年上升、發病年齡逐漸年輕化的態勢，嚴重威脅人類生命安全，已成為全球范圍內公共衛生事業的重要挑戰[4]。高血壓最常見臨床并發癥是動脈粥樣硬化，頸動脈作為全身動脈系統粥樣硬化的觀察窗口，可簡便、直觀、安全地對動脈粥樣硬化的發生及其嚴重程度提供較為可靠的診斷線索。我國流行病學調查資料顯示，高血壓患者頸動脈粥樣硬化斑塊的檢出率明顯增高，且與高血壓病程及血壓水平呈正相關[5]。因此，合理、有效地對高血壓患者動脈粥樣硬化進行干預，對于預防嚴重心腦血管事件的發生具有重要的臨床價值。

動脈粥樣硬化斑塊的穩定性是缺血性心腦血管病發病與復發的獨立預測因素，因此，對易損斑塊的早期識別與及時干預對于缺血性心腦血管病的防治具有非常重要的意義[6-7]。目前，最常用的評估斑塊穩定性的手段是常規超聲檢查，根據回聲強度將頸動脈斑塊分為軟斑、硬斑與混合斑塊，但其對斑塊穩定性評價的準確性存在局限性。研究表明，頸動脈粥樣硬化斑塊內部新生血管密度與斑塊穩定性具有顯著的相關性，新生血管密度越高則斑塊內部越易出血，從而導致斑塊破裂形成血栓，引發嚴重缺血性腦血管事件[8]。超聲造影可敏感地對頸動脈粥樣硬化斑塊內部新生血管進行定量評價，具有操作簡單、安全無輻射且實時動態成像的突出優勢，已經廣泛應用于頸動脈斑塊易損性的相關研究。王明月等[9]采用超聲造影技術評價頸動脈粥樣硬化斑塊的易損性及其對缺血性腦血管事件的預測價值，研究顯示，頸動脈粥樣硬化斑塊肩部新生血管密度與缺血性腦血管事件發生風險呈正相關。楊琴[10]的研究結果顯示，超聲造影技術可通過獲取斑塊內部新生血管信息而掌握斑塊灌注情況，從而用于評價抗動脈粥樣硬化治療的臨床療效。

高血壓病與其并發癥——動脈粥樣硬化斑塊形成均屬于動脈系統病變，兩者具有互為因果、相互促進的辯證關系；從中醫學角度出發，其病位均可歸屬于血脈，發病過程無外乎虛、瘀、痰、毒的相互錯雜貫穿，從而引發一系列臨床綜合征[11]。丹黃通脈膠囊由丹參、黃連、葛根、三七四味常見中藥組成，既往研究表明，本方具有活血通脈、解毒消斑的藥用功效[12-13]。本研究從生化指標與微觀影像學角度觀察丹黃通脈膠囊對高血壓患者頸動脈易損斑塊的影響，探索中藥復方在動脈粥樣硬化性疾病二級預防領域的應用價值。

超聲造影常用參數為iMAX與RT，其中，iMAX反映斑塊內部新生血管床豐度，RT為斑塊內造影劑充盈時間。本研究結果顯示，觀察組患者iMAX值下降，RT值升高，說明丹黃通脈膠囊可有效減弱高血壓患者頸動脈粥樣硬化斑塊的血供強度，從而發揮穩定易損斑塊的藥用價值。動脈血管內皮功能障礙是高血壓發生與發展的重要因素,持續的血壓增高狀態則進一步導致動脈血管內皮功能異常,直至引發嚴重心腦血管事件，即形成“內皮功能障礙-高血壓-心腦血管事件”的閉環、鏈式病理生理過程。本研究結果顯示，經丹黃通脈膠囊干預后觀察組ET-1與vWF水平均顯著下降，且與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，說明丹黃通脈膠囊可有效改善血管內皮功能，可能是其降低IMT的作用機制之一。另外，本研究結果仍然觀察到丹黃通脈膠囊可有效降低斑塊厚度、縮小斑塊面積，并對血脂具有雙向調節作用，與既往研究結果一致[14]。

西醫學針對高血壓介導的心血管事件鏈提出了多種學說，開展了大量基礎與臨床研究，已經形成了成熟的遺傳-環境-臨床干預模式，延緩了高血壓并發癥的發生與發展進程；然而，近年來相關研究進入了瓶頸階段，高血壓的發病率及其導致的心腦血管事件發生率仍居高不下，這就要求每一位醫學研究者針對臨床問題努力探索新的具有推廣和應用價值的療法與技術。中藥復方的多成分、多途徑、多靶點整合效應在干預臨床疑難問題中不斷展現出獨特優勢，因此，本研究在既往研究基礎上從微觀影像學角度探索丹黃通脈膠囊的藥用機制，以期為研發一種療效確切、機制明確、服用方便、價格低廉的中藥復方提供可靠的臨床研究數據，為中醫藥防治動脈粥樣硬化性疾病提供具有參考價值的研究思路。