藥食兩用中藥材治療失眠的作用機制及應用研究進展

方藝潔，彭 偉

（山東中醫藥大學，山東 濟南 250014）

失眠是指在遺傳變異、生活壓力、重大生活事件以及大腦結構和功能異常等因素的影響下，出現頻繁而持續的入睡困難或睡眠維持困難，并伴有神疲乏力、注意力缺陷和情緒不穩定等特征的睡眠障礙[1-3]。流行病學研究表明，我國約45.4 %的人有睡眠障礙問題，且女性發病率明顯高于男性[4-5]?，F階段治療失眠的藥物主要包括苯二氮?類藥物、抗抑郁藥物、褪黑素類藥物等，但不良反應如依賴性、耐受性、損害認知功能和停藥反應等問題也較多[6]。相較之下，中藥治療尤其是藥食兩用的中藥材不良反應少且患者依從性較好，可從日常調護、改善體質入手在根本上治療失眠，且在單純西藥治療的基礎上加用中藥治療失眠，其療效顯著優于單獨使用西藥[7]。本文通過檢索藥食同源目錄大全[8-9]，并結合相關文獻篩選治療失眠的中藥材，從中醫證候分型入手總結藥食兩用中藥材在失眠中的應用及作用機制，為針對失眠治療的臨床處方用藥、患者自我調護、開發保健新藥提供新思路。

1 失眠的病機

失眠的現代病理學發病機制仍在研究中，一般認為與大腦皮層興奮性失常而過度覺醒、神經遞質釋放異常，如5-羥色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）等促眠物質含量減少，神經內分泌軸（HPA軸）紊亂等有關[10-13]。另外，失眠引起促炎細胞因子如白細胞介素-1（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）等的分泌的增加，抑炎細胞因子白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）等減少從而抑制正常睡眠[14]。

從中醫角度分析，失眠病因廣泛，大致分為七類[15-16]：一是肝火擾心，肝郁化火，邪火擾動心神，神不安則不寐；二是痰熱擾心，飲食不節導致脾胃食滯而釀生痰熱，痰蒙心竅、熱擾心神則不寐；三是心脾兩虛，《本草備要》[17]中言：“心生血，脾統血。思慮過多，則心脾傷而血耗，致有健忘、怔忡、驚悸諸病”。脾氣虛弱，運化無力，氣血生化缺失來源，故不能上濡于心，以致心神失養而失眠；四是心腎不交，人體生命活動是處于心腎相交、水火既濟的狀態下完成的，即腎陰能上養于心，以致心火不獨亢；心陽能下溫于腎，以致腎水不陰寒。若腎陰耗傷，則不能制約心火，使火盛神動，心腎失交而神志不寧；五是心陰失養，心神為營血濡養，久病血虛或年邁血少而心血不足、心失所養，導致心神不安進而失眠；六是心氣不足，則心悸、易驚易醒、終日惕惕；七是胃氣不和，《素問·逆調論》記載：“陽明者，胃脈也，胃者，六腑之海，其氣亦下行，陽明逆不得從其道，故不得臥也”，故后世常言“胃不和則臥不安”。

2 藥食兩用中藥材

2.1 肝火擾心

針對肝陽上亢、肝火擾心導致的失眠，天麻常作為藥膳原材料，是保健的優品。天麻主治肝陽上亢的頭痛眩暈、肢體麻木等證?，F代藥理研究表明[18-21]，天麻主要含有酚性化合物及其苷類（天麻苷）、甾醇和有機酸類等成分，具有鎮靜催眠、抗驚厥、保護神經元、抗焦慮、抗抑郁等作用。鄒寧等[18]研究表明，天麻素能明顯降低小鼠自主活動興奮性，增加閾下劑量巴比妥鈉致小鼠睡眠數量；林靈等[22]研究發現，新鮮天麻經益生菌發酵而成的天麻酵素能調節小鼠腦組織內神經遞質含量，增加小鼠腦組織中5-HT、GABA、IL-1β含量、提高超氧化物歧化酶（SOD）活性從而具有鎮靜催眠的效果。

2.2 痰熱擾心

梔子能清降上擾之邪火、清利壅塞之痰熱，瀉心火而除煩，為治熱病心煩、躁擾不寧之要藥。梔子的日常使用十分廣泛，如梔子仁養生粥、橘紅梔子茶、菊苣梔子茶等。梔子常與淡豆豉相須為用，組成《傷寒論》中的梔子豉湯，淡豆豉辛散苦泄性涼，能清熱瀉火除煩，宣散內郁胸中之邪熱，治療心中懊惱，煩熱不眠，二者皆為藥食兩用的中藥材，同用則有協同增效效果。成芬蔚等[23]對100組痰熱上擾型失眠患者用以梔子為主的方藥，療效顯著。趙仁云等[24]研究發現，含梔子方藥使失眠模型小鼠腦組織中多巴胺（DA）顯著降低，5-HT顯著升高，從而改善失眠癥狀；袁建偉等[25]發現梔子中主要成分梔子苷有抑制血漿中IL-1β水平和抗炎作用，從而發揮保護神經的作用。

2.3 心脾兩虛

2.3.1 龍眼肉 龍眼肉安神助眠，既不滋膩，又不壅滯，為滋補保健的美食良藥，治療心脾兩虛、氣血不足，心悸怔忡，健忘失眠?！侗静荼阕x》[26]中言：“龍眼肉心脾藥也，專能補養心脾營血，心脾足則思慮勞傷驚悸健忘等證皆可愈耳，豈特安神益智而已哉”。倪雪嬌等[27]研究發現，龍眼肉不同提取物對神經細胞損傷有一定保護能力。低劑量龍眼肉甲醇提取物能增強小鼠睡眠頻率和睡眠時間，改善失眠[28]。

2.3.2 茯苓 茯苓甘味能補虛，益心脾而寧心安神；性淡能滲濕，利水濁以疏通心脈，常用治心脾兩虛，氣血不足之心悸，失眠，健忘。孟美黛等[29]研究表明，茯苓提取物可增強5-HT代謝途徑，回調參與晝夜節律的Arntl、Per1、Per2等表達水平改善大鼠神經遞質和晝夜節律紊亂，從而起到助眠作用。

2.3.3 刺五加 刺五加治療心脾兩虛、心神失養的失眠、多夢臨床療效確切，鐘曉波等[30]臨床觀察表明，刺五加腦靈液聯合扎來普隆片治療失眠癥可顯著改善睡眠情況。王晶瑤等[31]發現，刺五加水提物和醇提物均具有較好的鎮靜催眠作用，其作用機制可能與5-HT能和GABA能中樞神經系統有關。

2.4 心腎不交

2.4.1 阿膠 阿膠屬于血肉有情之品，補足腎陰故能制約上擾之心火，從而達到安神定志的效果，臨床多治療熱病傷陰，腎水虧而心火亢盛，心煩不得眠，經典組方配伍如《傷寒論》中的黃連阿膠湯，黃連阿膠湯加減應用于腦卒中后失眠陰虛火旺證患者效果顯著，可明顯改善患者臨床癥狀及睡眠質量[32]。張忠陽等[33]研究發現，阿膠對人體有雙向調節作用，對長期失眠導致的大腦功能紊亂有較好的改善效果，黃連阿膠湯對失眠的作用機制可能與提高5-HT水平，降低DA水平有關。

2.4.2 遠志 遠志性善疏泄通達，既能開宣心氣以寧心安神，又能通達腎氣以強志不忘，是交通心腎、安定神志之佳品，適宜于治療心腎不交導致的心神不寧，失眠多夢，健忘驚悸。張曉輝等[34]分析匹斯堡睡眠質量指數和中醫證候療效表明，以遠志為主的方藥對于心腎不交的慢性失眠療效顯著，且無不良反應。趙鑫等[35]研究發現，遠志可改善心腎不交型大鼠的HPA軸功能，調節中樞神經遞質水平，從而起到安神益智的功效。

2.4.3 五味子 五味子斂精以補腎、益氣以寧心，治陰血虧損，心神失養，或心腎不交之虛煩心悸、失眠多夢。方麗敏等[36]研究表明，五味子配伍苦參能有效縮短入睡潛伏期，延長持續睡眠時間。五味子醇甲可調控多巴胺系統，減少興奮活動而延長睡眠時間，五味子乙素可提高外周腦組織和血中GABA含量來達到鎮靜催眠[37-38]作用。

2.4.4 蓮子 蓮子治心腎不交之虛煩、心悸、失眠者，日常使用形式常有百合蓮子粥、銀耳蓮子粥、蓮子心茶等。Sugimoto等[39]研究表明，蓮子的有效成分甲基蓮心堿具有中樞抑制作用，具有抗焦慮、鎮靜的作用，主要作用機制可能與5-HT神經傳遞有關。

2.4.5 肉桂 肉桂通過強健腎本、溫通經脈，使因下元虛衰不能固守所致上浮的虛陽回歸，故曰引火歸元，可治元陽虧虛，虛陽上浮所致的虛喘、心悸、失眠諸證。臨床常與黃連配伍組成經典名方交泰丸，治療心腎不交型失眠。熊志明等[40]研究表明，小檗堿配伍肉桂醛，鎮靜催眠作用增強，配伍后催眠作用優于單純使用黃連，配伍作用機制目前尚未清晰。關于肉桂作用于失眠的機制尚未見明確實驗報道，洪曹棟等[41]根據網絡藥理學研究推測肉桂配伍黃連可能通過調節GABA突觸等炎癥通路以及改善胰島素抵抗來發揮治療失眠的作用。

2.5 心陰失養

2.5.1 酸棗仁 始載于《神農本草經》，“養心、安神、斂汗，為之上品”，酸棗仁既能補肝血以藏魂不致驚擾，又能養心陰以安神改善入睡困難，尤宜于心肝陰血虧虛，心失所養之虛煩不眠，驚悸多夢。酸棗仁為主的組方如酸棗仁湯，臨床治療失眠應用廣泛且療效確切，據觀察，酸棗仁湯聯合西藥治療肝郁血虛型抑郁癥的臨床療效優于單用西藥[42]。張瞬波等[43]研究發現，酸棗仁總皂苷治療陰血虧虛證失眠的機制可能與下調大腦皮質及海馬部位GABA受體的表達有關。Li等[44]發現，酸棗仁黃酮類化合物可能通過調控GABA能和5-HT神經信號發揮鎮靜催眠作用。

2.5.2 柏子仁 柏子仁既美味又營養價值高，多用于心之陰血不足，心神失養之心悸怔忡、虛煩不眠、頭暈健忘等。柏子仁皂苷和柏子仁油、柏子仁總萜類成分均有鎮靜、催眠和耐缺氧作用，可改善睡眠質量[45-46]。

2.5.3 麥冬 麥冬歸心經，能養心陰，清心熱，并略具除煩安神作用。如《攝生秘剖》中的天王補心丹，其與生地黃、酸棗仁、柏子仁等養陰安神之品配伍，治療心陰虛有熱之心煩、失眠多夢等癥。趙博等[47]研究發現，麥冬能抑制小鼠的自主活動，并能明顯延長小鼠戊巴比妥鈉協同閾劑量的睡眠時間，其作用機制仍需進一步發掘。

2.5.4 大棗 大棗食用范圍廣，治心陰不足，肝氣失和導致的婦人臟躁，易悲傷欲哭，心中煩亂，睡眠不安者。如《金匱要略》中的甘麥大棗湯是典型的應用方劑，可提高陰虛火旺型失眠患者的睡眠質量，具有較好療效[48]。除此之外，大棗還用于治療血虛面色萎黃、心悸失眠。Jiang等[49]研究表明，大棗皂苷作為鎮靜催眠主要活性成分，通過降低單胺能系統活性，延長超閾值巴比妥類藥物誘導的睡眠時間。

2.5.5 首烏藤 首烏藤宜于陰虛血少之失眠多夢，若陰血虧虛發展致陰虛陽亢，出現燥擾不眠，則可與珍珠母、龍骨、牡蠣等藥配伍以潛陽安神。程思等[50]臨床發現，以首烏藤為主要藥物的首烏藤寧神糖漿合并重復經顱磁刺激治療失眠的效果顯著，可有效延長睡眠時間并改善睡眠質量。許曉伍等[51]研究發現，夜交藤提取物可能通過改善線粒體的超微結構和增加Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的含量而改善失眠。

2.5.6 丹參 《本草備要》言“丹參養神定志，通利血脈，實有神驗”[17]，可治療熱入營血、耗傷陰分導致心血不足引起的心悸失眠、煩躁不安。丹參配合酸棗仁有助于提高臨床療效，尚叢珊等[52]研究發現，酸棗仁、丹參合用的加工品能明顯改善戊巴比妥鈉小鼠的入睡困難并延長其慢波睡眠期，減少覺醒次數，具有鎮靜催眠作用。研究表明[53-54]，丹參多酚酸鹽能降低腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-6、丙二醛（MDA）水平以保護腦組織神經細胞，丹參素鈉可抑制HPA軸功能亢進和增加單胺類神經遞質5-HT等的含量。

2.5.7 百合 百合的功用一是能直接補養心陰，二是通過清除內熱以防止心陰耗傷，治療虛煩驚悸，失眠多夢，精神恍惚。百合配伍酸棗仁使用能使神經遞質GABA含量顯著上升，興奮性神經遞質去甲腎上腺素（NE）、DA含量顯著下降，治療失眠療效顯著[55]。Wang等[56]研究發現百合甲醇提取物有一定的鎮靜催眠作用，鄭竹宏等[57]研究以百合為主的經典方劑百合地黃湯中，各有效部位的鎮靜催眠作用可能與調節腦部單胺類神經遞質水平相關。

2.6 心氣不足

人參大補元氣，尤能補益心氣、安神益智，適宜于心氣虛弱、心悸怔忡、失眠多夢。牟寧[58]研究發現人參皂苷Rk3在一定的有效劑量內起催眠作用，機制涉及五羥色胺能系統，能有效提高睡眠質量、改善失眠。Wang等[59]研究發現，人參糖蛋白調控嘌呤、煙酰胺及一系列必需氨基酸的代謝，參與類固醇激素生物合成，以改善小鼠睡眠質量。Leem等[60]研究表明，人參提取物可增加睡眠剝奪大鼠前額葉皮層中神經膠質高親和性谷氨酸轉運蛋白Slc1a3和Slc1a2的mRNA和蛋白質表達，從而可能導致細胞外谷氨酸水平的降低，減弱的谷氨酸能神經傳遞將有助于減少大鼠的躁狂樣行為，起到鎮靜效果。

2.7 胃氣不和

紫蘇葉行氣和胃，可理脾胃滯氣，減輕腸胃負擔以改善睡眠質量，金建明等[61]研究表明，紫蘇水提取物可降低正常小鼠的自主活動，改善睡眠質量從而達到鎮靜效果，高劑量下對戊四氮致小鼠驚厥潛伏期有一定延長作用。佛手通過疏達肝氣、調暢胃氣以安胃止痛，肝胃氣機暢達能緩解機體精神的緊張疲勞，從而提高睡眠質量。胡文卓等[62]研究發現，佛手柑內酯對氯苯丙氨酸（PCPA）失眠大鼠具有明顯的催眠作用，其作用機制與升高腦干內5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、GABA含量有關。

3 結論與展望

失眠是臨床常見病，隨著化學藥品治療失眠的弊端日漸顯露，合理使用并開發藥食兩用中藥材治療失眠愈發引起人們關注。關于失眠的中醫治療注重瀉實補虛、養血安神和調節心脾腎三臟氣血陰陽平衡，側重于調理多臟腑功能之間的互動聯系。近年，藥食兩用中藥材治療失眠的機制研究取得了較大的成就，主要機制為降低大腦皮層興奮性以減輕過度覺醒、調節神經遞質如5-HT、GABA等釋放、影響晝夜節律相關蛋白的表達水平、改善HPA軸功能等。但其中涉及的信號通路、基因表達等尚不明確，且選取的研究指標過于單一，目前藥物機制的實驗研究尚未與臨床用藥形成統一，臨床樣本量較少，缺乏說服力，如何精準應用藥食兩用中藥材并使其廣泛地作用于失眠的日常保健治療中，有待更多研究和臨床工作。

表1 藥食兩用中藥材藥性歸經、成分及功效