舒肝解郁膠囊輔助治療對胃癌前病變患者的影響研究#

楊瑞征 韓大正 楊文義 郭二濤 武利萍 魏書堂 閆春曉 譚莉霞 仝甲釗 王航宇 楊國威

（河南大學第一附屬醫院消化內科一病區，河南 鄭州 475000）

國際癌癥研究機構研究結果顯示，2018年全球胃癌新發病例約103 萬，發病率占惡性腫瘤的第5 位，中國胃癌發病人數約在 69.7 萬，占比世界總發病人數的76.67%[1]。胃鏡檢查可提前發現胃黏膜病變，如慢性胃炎、胃黏膜腸上皮化生（Intestinal metaplasia，IM）、上皮內瘤變（異型增生）[2]等易發生癌變的胃黏膜病理組織學變化—胃癌前病變，若能定期復查、早期干預治療，在一定程度上可減少胃癌的發病率和致死率。IM 被認為是低級別上皮內瘤變的前驅，逐漸發展為高級別上皮內瘤變和胃腺癌。胃癌前病變患者中血清胃泌素17 水平（Gastrin 17，G-17）、胃蛋白酶原I（Pepsinogen I，PG-I）、PG-Ⅱ及胃蛋白酶原受體（Pepsinogen receptor，PGR）在不同時期變化各異[3]。通過觀察患者血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平變化，內鏡下黏膜表現及病理組織學變化，可了解胃癌前病變的進展情況。本研究納入2016 年2 月到2017 年6 月我院就診的90 例IM 患者，探討舒肝解郁膠囊輔助治療胃癌前病變的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2016 年2 月到2017 年6 月我院就診的90 例IM 患者，根據治療方案不同，分為對照組和觀察組，每組45 例。對照組男20 例，女25 例；平均年齡49.13±6.65 歲；發病部位胃體18 例，胃竇27 例；伴有精神緊張、焦慮者36例。觀察組男 16 例，女 29 例；平均年齡49.56±7.12 歲；發病部位胃體20 例，竇25 例；伴有精神緊張、焦慮者40 例。兩組患者基線資料比較無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。本研究通過河南大學第一附屬醫院倫理委員會審批。

納入標準 ①2 w 內未服用質子泵抑制劑、鉍劑，1 m 內未服用抗生素，HP 檢測陰性者；②符合胃黏膜IM 診斷標準；③均已完善胃鏡檢查，病理結果提示中度IM；④同意本研究采用的治療方案，配合定期隨訪、復查血清、胃鏡、活檢，簽署知情同意書。排除標準 ①既往行胃IM、異型增生內鏡下治療手術、化療、放療或免疫治療者；②合并有異型增生、胃黏膜下腫物、食管胃底靜脈曲張、心、肺、腎功能不全、腦梗塞、食管癌、結腸癌、肝癌及膽系腫瘤者；③患有嚴重的精神疾病和（或）心理疾病的患者；④處于妊娠期或哺乳期的女性。

1.2 方法

對照組：服用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（購自珠海潤都制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20 050228；規格：10 mg），10 mg bid 餐前15-30 min 口服。

觀察組：在對對照組用藥的基礎上，雷貝拉唑鈉腸溶膠囊服藥方法和劑量與對照組相同。加用舒肝解郁膠囊（購自四川濟生堂藥業有限公司；批準文號：國藥準字Z20 174037；規格：0.36 g）2 粒 bid 餐后15-30 min 口服。

初次檢查后連續服藥8 w，之后根據臨床癥狀，對照組繼續服用雷貝拉唑，觀察組繼續服用舒肝解郁膠囊聯合雷貝拉唑，臨床癥狀緩解可停藥觀察，若反復出現臨床不適，可反復服用相應藥物直到臨床癥狀緩解方可停藥。

1.3 觀察評價指標

（1）比較兩組血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平。治療前，治療第1、2、3、4、5 y 復查時，抽取患者晨起空腹靜脈血大約5 mL，以3500 rpm 的速率離心10 min（離心半徑10 cm），留取上層血清，置于-20 ℃冰箱備用。利用ELISA 法檢測血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書操作。

（2）比較兩組內鏡檢查、病理學檢查。治療前，治療第1、2、3、4、5 y 復查時，進行內鏡檢查和病理學檢查，內鏡下采用白光、放大內鏡和亞甲藍染色觀察，病理學采用常規HE 染色法。

1.4 統計學方法

使用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據處理。計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用例與百分數（n（%））表示，采用χ2檢驗或非參數檢驗。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 同年兩組G-17 和PG 水平比較

治療前，治療第1、2、3 y，兩組同年血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平無顯著差異（P＞0.05）。治療第4、5 y，與對照組比較，觀察組G-17、PG-Ⅱ明顯降低，PG-I、PGR 明顯升高，組間比較，差異顯著（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前、治療后1-5 年血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平比較（，n=45）

表1 兩組治療前、治療后1-5 年血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 水平比較（，n=45）

注：與同時間段對照組比較，*P＞0.05，#P＜0.05。

2.2 兩組內鏡下病變進展及病理組織學變化比較

與治療前的鏡下主要表現、病理學表現比較，治療后1-3 y 復查，兩組鏡下表現，均未見病變面積增大，未見局灶炎癥或糜爛加重；兩組病理學未見進展或逆轉，即病理提示仍為中度腸上皮化生，未見異型增生。

第4 y 復查，內鏡下肉眼觀察，發現對照組7 例患者出現變化，其中1 例面積較前有所增大，局灶黏膜較既往無進展；6 例病變部位出現炎癥、糜爛較前進展。觀察組1 例出現病變局部炎癥較前進展，病變面積無改變。光鏡下高倍視野所見，對照組10例出現組織學改變，其中3例患者發生高級別的上皮內瘤變，7 例患者發生低級別的上皮內瘤變。觀察組1 例患者出現組織學改變，且為低級別的上皮內瘤變。

第5 y 復查，內鏡下肉眼觀察，發現對照組21 例患者出現變化，其中5 例面積較前有所增大，局灶黏膜較既往無進展；16例病變部位出現炎癥、糜爛較前進展。觀察組4 例患者進展，其中3 例面積較前增大，局灶黏膜炎癥未進展；1 例患者局灶炎癥較前加重。光鏡下高倍視野所見，對照組26 例出現組織學改變，其中12 例患者發生高級別的上皮內瘤變，14例患者發生低級別的上皮內瘤變。觀察組6 例患者出現組織學改變，均為低級別的上皮內瘤變。

治療第4、5 y，與對照組比較，觀察組內鏡下和病理學表現病情惡化發生進展的比例明顯降低（P＜0.05）。見表2，圖1、圖2。

圖1 對照組（a）和觀察組（b）的內鏡下表現比較

圖2 對照組（a）和觀察組（b）病理表現比較

表2 兩組治療第4、5 年內鏡下及病理學惡化變化比較（例（%），n=45]）

2.3 不良反應發生率

兩組患者均未出現明顯惡心、嘔吐、過敏等不良反應。

3 討論

本文結果顯示，疏肝解郁膠囊輔助雷貝拉唑腸溶膠囊治療胃黏膜IM 短期兩組無顯著差異，長期效果顯著，治療第4、5 y，觀察組內鏡下白光和放大內鏡觀察、病理組織學變化及血清G-17、PG-I、PG-Ⅱ、PGR 等均明顯優于對照組。該結果與候聰穎[3]、陳秀勤[4]、劉兵等[5]的報道相吻合。

IM、異型增生直到癌變等過程中，胃黏膜局灶炎癥呈高反應狀態PG-Ⅱ水平可隨胃黏膜炎癥進展持續性升高或者升高到一定水平后保持穩定。由于PG-I 水平降低，PG-Ⅱ水平升高，所以作為比值的PGR 水平會較低。內鏡下肉眼觀察，結合臨床經驗行亞甲藍噴灑染色，即美蘭染色，可顯著提胃癌和癌前病變的檢出率。相關研究顯示[6]，內鏡下進行美蘭染色可顯著提升胃癌的癌前病變以及早癌的檢出率，并能有效指導內鏡下的病灶活檢。

相關研究結果顯示，胃癌或癌前病變患者大多伴發有焦慮抑郁情緒，藥物治療相關疾病的同時，采用具有疏肝解郁功能的中藥，不僅可以調節患者情緒，還可以緩解患者的病情，改善癌癥及癌前病變各種血清的生物學指標[7-9]。

本研究在質子泵抑制劑治療基礎上采用舒肝解郁膠囊輔助治療，舒肝解郁膠囊具有舒肝解郁，安神健脾功效，其為中成藥制劑，攜帶方便，易被患者接受，主要成分為刺五加、貫葉金絲桃，

刺五加的主要功效是補精益氣、強筋健骨、安神；貫葉金絲桃的主要功效是解郁疏肝、止痛安神[10]。刺五加對多巴胺神經元具有較好的保護作用，還具有抵抗疲勞、鎮靜鎮痛、增強免疫力的功效。有相關研究顯示，貫葉金絲桃提取液有殺菌和促進創傷愈合的功效[11]。

因此，舒肝解郁膠囊輔助雷貝拉唑腸溶膠囊治療胃癌前病變效果優于單獨西藥治療，遠期療效可觀，可延緩或控制病變的進展，臨床工作中應考慮到情志因素對胃黏膜病變的影響。