不同胰島素增敏劑在非肥胖PCOS 伴胰島素抵抗患者中的應用價值比較

曹玉潔

（河南科技大學第一附屬醫院內分泌科，河南 洛陽 471000）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是臨床常見內分泌疾病，女性自青春期初潮至絕經期均可發病，該病發病機制尚未明晰，根據目前研究可歸為遺傳、環境兩方面影響[1]。PCOS 患者臨床多表現為肥胖、多毛、痤瘡、高雄激素、卵巢多囊等，根據研究顯示約有34.1%～43.3%患者合并肥胖[2]，現有資料對肥胖PCOS 患者研究較多，臨床已經明確合并肥胖使PCOS 患者繼發糖尿病、心血管疾病的危險因素[3,4]，而胰島素抵抗作為糖尿病早期表現，對其盡早干預是預防糖尿病的重要舉措。對于臨床胰島素抵抗多采用生活方式干預及胰島素增敏劑治療，二甲雙胍是臨床最常用的胰島素增敏劑，多個指南指示其為控制高血糖癥狀的一線用藥[5]，但其存在明顯的消化系統不良反應，許多患者對其較為抗拒；羅格列酮是噻唑烷二酮藥物，是臨床常見口服降糖藥，其能通過增加靶細胞對胰島素的敏感性發揮降糖作用，與二甲雙胍同屬胰島素增敏劑[6]。本研究以非肥胖PCOS 伴胰島素抵抗患者為研究對象，比較二甲雙胍與羅格列酮的應用價值，為臨床用藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月～2021 年3 月期間河南科技大學第一附屬醫院收治的98例非肥胖PCOS伴胰島素抵抗患者作為研究對象。

納入標準：年齡18～35 歲；符合《多囊卵巢綜合征診治內分泌專家共識》中多囊卵巢診斷標準及胰島素抵抗判定標準[7]；體重指數18.5～24 kg·m-2；自愿參與研究。排除標準：藥物過敏者；合并腎功能不全、肝功能不全、心功能不全、心力衰竭、嚴重感染、缺氧者；既往存在乳酸中毒史者；確診糖尿病者；入組前1 m 使用激素類藥物治療者；近期妊娠意愿者。

將所有患者隨機分組為二甲雙胍組和羅格列酮組，各49 例。二甲雙胍組年齡20～30 歲，平均25.62±3.84 歲；體重指數20～25 kg·m-2，平均22.35±1.25 kg·m-2；腰臀比0.80～0.89，平均0.85±0.03；臨床表現：多毛20 例，痤瘡26 例，卵巢多囊13 例；代謝異常：高血壓1 例，高脂血癥3 例；不良健康行為：吸煙2 例。羅格列酮組年齡21～30 歲，平均26.12±2.92 歲；體重指數20～29 kg·m-2，平均22.56±1.29 kg·m-2；腰臀比0.80～0.90，平均0.85±0.05；臨床表現：多毛23例，痤瘡28 例，卵巢多囊15 例；代謝異常：糖尿病1 例，高脂血癥3 例；不良健康行為：吸煙3 例，酗酒1 例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者及其家屬均對研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

兩組患者均接受生活方式干預，內容包括：禁煙禁酒、合理飲食、運動，其中飲食安排注意減少糖分攝入，選擇低升糖指數碳水，脂肪以單不飽和脂肪酸為主，蛋白質以植物蛋白為主，注意進食富含礦物質、維生素及膳食纖維食物；運動以3～5 次· w-1，30 min·次-1的強度進行，運動方式應以有氧運動，游泳、慢跑等為主，飲食及運動應打卡方式監督。

在生活方式干預基礎上，二甲雙胍組隨晚餐口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（規格：0.5 g，廣東廣發制藥有限公司，國藥準字：H20090120）0.5 g·次-1，開始Qd，若患者無胃腸不適，一周后以每周增加一次服藥次數的幅度增加至Tid，隨餐服用并維持此劑量，總療程為3 m；羅格列酮組口服羅格列酮片（規格：4 mg，成都恒瑞制藥有限公司，國藥準字：H20030569）治療，4 mg·次-1，Qd，治療3 m。治療期間停止服用避孕藥物，使用避孕套避孕。對于停經患者口服黃體酮使其撤退性出血。

1.3 觀察指標

1.3.1 血糖檢測

治療前后，取患者外周靜脈血3 mL，室溫靜置30 min 后3500 rpm 離心10 min 后分離血清樣本，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（Fasting blood-glucose，FPG）；取患者外周靜脈血3 mL 加EDTA 抗凝，混勻后3500 rpm 離心10 min 后分離血漿樣本，采用高效液相離子層析法檢測糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1C）。

1.3.2 胰島素檢測

治療前后，取患者外周靜脈血3 mL，室溫靜置30 min 后，3500 rpm 離心10 min 后分離血清樣本，采用化學發光法測定空腹胰島素（Fasting insulin，FINS），計算胰島素抵抗指數（Homeostasis model assessment，HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5；

1.3.3 性激素檢測

治療前后，取患者外周靜脈血5 mL，加EDTA 抗凝混勻后，3500 rpm 離心10 min 后分離血漿樣本，采用化學發光法測定睪酮（Testosterone，T）、促卵泡生成激素（Folliclestimulating hormone，FSH）、促黃體生成激素（Leuteinizing hormone，LH），計算LH/FSH 比值。

1.3.4 不良反應

記錄兩組患者治療期間不良反應，二甲雙胍常見不良反應有腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，羅格列酮常見不良反應有水腫、體重增加、心血管不良事件。

1.4 統計學方法

數據均用SPSS 24.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗；計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗、Fisher 精確檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血糖比較

治療3 m，兩組患者FPG、HbA1C 均明顯下降（P＜0.05）；兩組間無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者血糖比較（，n=49）

表1 兩組患者血糖比較（，n=49）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與二甲雙胍組比較，*P＜0.05。

2.2 兩組患者胰島素比較

治療3 m，兩組患者FINS、HOMA-IR 均明顯下降（P＜0.05）；兩組間無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者胰島素比較（，n=49）

表2 兩組患者胰島素比較（，n=49）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與二甲雙胍組比較，*P＜0.05。

2.3 兩組患者性激素比較

治療3 m，兩組患者T、LH、LH/FSH 比值均明顯下降，FSH 水平明顯上升（P＜0.05）；兩組間無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者性激素比較（，n=49）

表3 兩組患者性激素比較（，n=49）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與二甲雙胍組比較，*P＜0.05。

2.4 兩組患者不良反應比較

治療期間，羅格列酮組患者不良反應發生率明顯低于二甲雙胍組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應比較（例（%），n=49）

3 討論

PCOS 患者發生胰島素抵抗，常認為是環境、基因多因素造成，其中以PCOS 患者胰島素代謝磷脂酰肌醇-3-激酶通路缺陷為主要原因[8]，包括：（1）胰島素受體存在缺陷，阻礙磷酸化無法開啟通路；（2）通路中的胰島素受體底物水平升高，減少組織葡萄糖吸收，降低磷脂酰肌醇-3-激酶活性；（3）葡萄糖轉運蛋白密度下降，導致葡萄糖代謝強度下降。根據《多囊卵巢綜合征診治內分泌專家共識》指示，對于合并胰島素抵抗的育齡PCOS 患者，不論是否合并肥胖在診斷成立后立即使用胰島素增敏劑治療。

二甲雙胍是指南推薦首選用藥，本研究結果中二甲雙胍組患者治療3 m 后血糖、胰島素、性激素水平均有改善，說明其可對PCOS 合并胰島素抵抗患者有較好應用效果，其改善胰島素抵抗來自兩方面，一是其可以增加胰島素受體數量，加強胰島素與受體結合效率，二是其可以抑制肝糖原分解及糖異生作用，提高葡萄糖代謝[9]。而二甲雙胍對性激素的調節來自于對患者胰島素抵抗的改善，其緩解機體高胰島素血癥，而高胰島素血癥發生與高雄性激素水平具有相關性，一方面是高水平的胰島素可刺激雄激素分泌，另一方面高水平的雄性激素可以抑制胰島素與受體結合，惡化胰島素抵抗[10]。

羅格列酮是臨床使用中具有爭議的藥物，因為臨床有研究顯示其可增加患者心血管不良事件發生風險[11]。羅格列酮對于胰島素的緩解是通過減少肝糖原分解，改善糖代謝并增加靶組織對胰島素的敏感性實現的，臨床使用中常與其他藥物聯合使用。結果中使用羅格列酮治療的羅格列酮組患者，在血糖、胰島素、性激素緩解方面與二甲雙胍無顯著差異，說明羅格列酮對合并胰島素抵抗PCOS 患者效果較好。此外結果中羅格列酮組患者不良反應發生率低于二甲雙胍組，說明短期使用羅格列酮不會引起患者廣泛的胃腸不適，但這并不意味著較二甲雙胍具有更高安全性，循證既往研究顯示，使用羅格列酮是骨折及心力衰竭風險增加的相關因素，因此臨床使用時應仔細詢問病史，排除肝臟、心臟疾病、骨質疏松、骨折病史患者[12]。

綜上所述，在非肥胖PCOS 伴胰島素抵抗患者治療使用二甲雙胍與羅格列酮均能獲得較好效果，用藥應首選二甲雙胍，限制使用羅格列酮。