1 例丙戊酸鈉聯用碳青霉烯類藥物致血藥濃度降低并血氨升高的病例分析

張色華

（廣東省佛山市南海區桂城醫院 藥劑科，廣東 佛山 528200）

1 病例資料

患者，女，29歲，體重65kg，身高158cm。

患者20余天前無誘因反復發熱，體溫高達38.8℃，服藥可降至正常。10天前出現惡心，嘔吐，伴胸、背右上腹疼痛，持續性，進食加重，腹瀉，4～5次/天，黃色稀便，間有泡沫狀，伴里急后重。曾當地醫院就診，癥狀無緩解，遂來我院就診，查：生化組合：肌酐CREA：261umol/L↑，尿常規：尿蛋白（干化學）陽性（3+），C反應蛋白（快速）CRP：143.02mg/L↑紅細胞RBC：3.31×1012/L↓，血紅蛋白Hb：89g/L↓，CT示：①考慮急性胰腺炎，周圍滲出積液，腹盆腔積液；②膽囊結石；③心臟增大，肺動脈增寬，未除外肺動脈高壓；④心包積液，雙側胸腔積液，雙肺節段性不張；⑤雙肺滲出性改變；⑥肝S6、7鈣化灶與肝內膽管結石鑒別；⑦下胸壁及腹壁皮下水腫。入院診斷：①發熱查因；②高血壓病3級高危組；③急性胰腺炎；④闌尾炎待排；⑤干燥綜合征；⑥產褥期。

2 主要治療經過與監護

2018年11月26日，此例患者從內科ICU進入到全科醫學科，給予患者1.2g丙戊酸鈉qd，ivgtt及左乙拉西坦片0.5g，q12h，p.o抗癲癇治療，美羅培南1g，q8h，ivgtt 抗感染。

11.27查房時，醫生提出患者丙戊酸血藥濃度低，血氨濃度明顯增高，原因未明。臨床藥師通過分析，發現患者在結合丙戊酸鈉、美羅培南治療后，因丙戊酸血藥濃度下降而引發此現象，建議停用丙戊酸鈉，應用左乙拉西坦抗癲癇，觀察患者情況，醫生采納建議。而患者血氨濃度增高的原因，臨床藥師于查房結束后，對患者從2018年11月03日入院到當天進行了用藥整理，主要治療經過如下：

11.03-11.08主因發熱查因入住全科醫學科，11.03-11.06給予拉氧頭孢0.5g，q8h，ivgtt抗感染，11.07改用亞胺培南/西司他丁1.0g，q8h，ivgtt繼續抗感染。11.08突發抽搐，給予丙戊酸鈉、甲潑尼龍等搶救后轉入心胸外科ICU。

11.08-11.15心胸外科ICU，給予亞胺培南/西司他?。√兀?.0g，q8h，ivgtt，抗感染，丙戊酸鈉1.2 g，qd，iv（泵）及左乙拉西坦片0.5g，q12h抗癲癇。11.09再次發生抽搐，予對癥處理。11.09測丙戊酸血藥濃度為35.53ug/mL，低于有效血藥濃度（50～100ug/mL）。

11.15-11.26內科ICU，11.15-11.22給予頭孢哌酮/舒巴坦3g，q12h，iv（泵）抗感染，11.23-11.26改給予美羅培南1g，q8h，iv（泵）抗感染。11.15當天丙戊酸鈉1.2 g，qd，iv（泵）抗癲癇，11.16-11.19予丙戊酸鈉口服溶液10mL（0.4g），tid，p.o，11.20-11.23丙戊酸鈉上調劑量為12mL（0.48g），tid，p.o，因血藥濃度不達標，11.23-11.26丙戊酸鈉改為1.2g，qd，iv（泵）。11.18、11.23、11.24丙戊酸血藥濃度分別為57.83ug/mL、15.17ug/mL、12.44ug/mL，與美羅培南聯用期間均低于有效濃度。

血氨濃度監測情況為11.15（40μmol/L）、11.18（61μmol/L）、11.19（89μmol/L）、11.21（92μmol/L）、11.22（112μmol/L）、11.23（126μmol/L）、11.24（124μmol/L）、11.25（133μmol/L）、11.26（123μmol/L）、11.27（108μmol/L）。血氨濃度參考范圍為9～33μmol/L，整個過程血氨濃度持續高值。

臨床藥師在整理用藥同時，查閱了其他對癥治療藥物的說明書，及搜索了uptodate關于影響血氨濃度的文獻報道，認為丙戊酸鈉是導致血氨升高最可能原因。本病例血氨濃度的監測從11.15開始，而丙戊酸鈉從11.08開始使用，貫穿整個治療，盡管沒有用藥前的數據對比，但可能性很大。臨床藥師與醫生反饋該患者血氨升高很可能與丙戊酸有關，繼續監護血氨濃度。

11.28血氨濃度監測值回報為31 umol/L，正常。

3 分析與討論

3.1 丙戊酸鈉與碳青霉烯類的藥物相互作用機制

丙戊酸鈉與美羅培南合用而導致前者血藥濃度降低于1998年被De Turck等首次報道，現臨床已有多例美羅培南降低丙戊酸鈉血藥濃度的報道[1-2]。經研究表明，碳青霉烯類抗菌藥、丙戊酸藥物，會相互作用，從而引起以下機制[3-4]：①碳青霉烯類抗菌藥物會對腸道產酶細菌產生影響，可能會殺滅此菌，抑制丙戊酸（VPA-G）水解，成為丙戊酸，影響了丙戊酸的循環（肝腸循環）；②碳青霉烯類抗菌藥還會對提升肝內葡萄糖醛酰轉移酶的相關活性，加快了丙戊酸的酸化（葡萄糖苷酸化）；③同時此藥物還會抑制腸道吸收丙戊酸；④而且碳青霉烯類抗菌藥物的應用，會改變丙戊酸血漿蛋白結合率，增加紅細胞內丙戊酸的分布；⑤此藥物的應用，還會抑制紅細胞向血漿泵出丙戊酸，對降低血漿內丙戊酸濃度具有一定的作用。本病例丙戊酸鈉既有靜脈泵入亦有口服，以上五種影響機制均有可能發生。

3.2 碳青霉烯類藥物降低丙戊酸鈉血藥濃度特點

本案例患者在心胸外科ICU及內科ICU分別使用了亞胺培南/西司他丁和美羅培南。兩種血漿清除半衰期大約在1h，經過12h的代謝，發現約70%的藥物會從尿液中排泄。有文獻表明[1-2]，在停8～21d用碳青霉烯類藥物后，丙戊酸鈉血藥濃度可以恢復用藥前水平。因此，本病例患者在11.15-11.22停用亞胺培南、西司他丁，使用頭孢哌酮/舒巴坦抗感染，11.18（停用碳青霉烯3天）測定的丙戊酸濃度為57.83ug/mL，因本患者開始使用丙戊酸鈉即聯用碳青霉烯類，后面直接停用丙戊酸鈉，沒有聯用前后的數據對比。但此處也提醒了，停用與碳青霉烯類藥物的聯用，丙戊酸鈉血藥濃度升高至有效血藥濃度的時間跨度大，臨床在遇到類似情況時，不開展聯合用藥后，此時需要對患者的血藥濃度進行監測，調整用藥劑量，可以控制或是預防癲癇發作。

3.3 丙戊酸鈉引起高氨血癥的機制

高氨血癥（hyperammonemia）是一種臨床綜合征，主要臨床表現為血氨水平異常升高、中樞神經系統功能障礙。雖發病率較低，但因臨床癥狀缺少特異性，故而易引起誤診、漏診，還會部分患者在死亡后仍不能明確其病情，故診斷難度較高。而高氨血癥可能在急性丙戊酸鈉過量或長期應用丙戊酸鈉后發生，且并非總是伴肝功能檢查異常[5-6]。一項相對大型（n=124例）患者的病例系列研究，發現丙戊酸誘導的高氨血癥發病率約50%[7]。目前認為VPA引起高氨血癥有多種機制說法。在肝臟方面，包括一由丙戊酸鈉的代謝產物丙酸引起，丙酸會抑制線粒體氨甲酰磷酸合成酶，該酶是氨通過尿素循環清除所必需的。此酶作用嚴重受損，氨將堆積；二丙戊酸鈉用藥后，其代謝產物會經脂酰輔酶A作用，對氨甲酰磷酸生成瓜氨酸產生抑制作用，從而減少尿素生成，增加氨濃度。還有學者認為，丙戊酸鈉應用后，其會與肉毒堿產生相應的作用，從而提升血氨水平。肉毒堿是一種重要輔組因子，其主要轉運長鏈脂肪酸到達線粒體，而長鏈脂肪酸又會在線粒體內在β氧化作用下生成輔酶A；但丙戊酸鈉是鏈脂肪酸，會在肉毒堿的作用下，進行β氧化代謝。丙戊酸鈉會對輔酶A產生回收作用，在反饋機制下損傷線粒體中的β氧化酶。這樣，丙戊酸鈉會以肉毒堿為基礎，形成脂酰輔酶A、代謝物，導致乙酰輔酶A被耗竭。而乙酰輔酶A在N-乙酰谷氨酸合成中發揮了重要作用，N-乙酰谷氨酸又屬于氨甲酰磷酸合成酶的相關激活劑，而肝臟會游離肉毒堿，以此來提升使血氨。在腎臟正常狀態下，谷氨酰胺酶會對谷氨酰胺轉化產生作用，使其在谷氨酸中產生氨，在生成谷氨酸后，氨基會與谷氨酸分子相結合，并在丙氨酸轉氨酶的作用下，轉為丙酮酸，并在此過程中產后丙氨酸、氧化二戊酸，從而增加了氨，而丙戊酸鈉又會提升谷氨酰胺的釋放作用，從而增加氨的產生量。丙戊酸鈉會刺激谷氨酰胺酶，提升谷氨酰胺轉化向谷氨酰胺的速度，進一步增高氨的產生速度。本病例患者VPA的血藥濃度一直未達治療濃度，但血氨濃度卻持續高于正常范圍3倍，推測為以上機制的綜合結果所導致。臨床藥師建議，在應用VPA的患者中，應關注血氨濃度的監測，規避不良反應。

3.4 丙戊酸鈉相關高氨血癥高風險人群用藥監護

在整理資料過程中，臨床藥師發現，目前使用丙戊酸鈉的病例，臨床并未開展常規血氨監測。事實上，一些特殊人群，如兒童、老年人、智力殘疾個體及某些疾?。ㄈ鏏SD）患者，發生丙戊酸鈉相關高氨血癥的風險更高，且較少能夠主動報告癥狀。如本次報道的病例，其合并其他多種疾病，且入院后突發過兩次抽搐，情況比較特殊、復雜。對于這些特殊人群，建議臨床藥師提醒臨床進行定期血氨監測，獲取基線狀況并加以跟蹤，一旦偏離基線軌跡，尤其是出現肝性腦病表現，即應考慮高氨血癥可能。另臨床藥師應綜合考慮患者整個用藥情況，列清藥物之間的相互作用，及時對可能對丙戊酸鈉鹽有影響的藥物進行評估，制定是否停用、是否減量、是否更換其他藥品及需要監測的指標等用藥監護方案。目前認為某些藥物如本文闡述的碳青霉烯類抗微生物藥，及如托吡酯、苯妥英、苯巴比妥、利培酮、勞拉西泮等聯用時風險可能更高。其中利培酮和勞拉西泮在臨床中經常與丙戊酸鈉聯用，尤其需要警惕，進行及時的用藥監護[8]。

3.5 丙戊酸鈉相關高氨血癥的治療措施

查閱資料，丙戊酸鈉相關性高氨血癥，在治療方面，可考慮停用其他可能導致高氨血癥的藥物，使用益生菌及藥物改善便秘，以及減量或停用丙戊酸鈉。對于肝性腦病而言，也可以使用新霉素及乳果糖等特異性治療手段。鑒于肝內肉堿耗竭可能是丙戊酸鈉導致高氨血癥的通路之一，L-肉堿現亦為臨床所使用。本案例患者血氨升高，但后期并無癥狀表現，且其控制癲癇用藥為丙戊酸鈉1.2g，qd，ivgtt及左乙拉西坦片0.5g，q12h，p.o聯合用藥，故建議臨床醫生停用丙戊酸鈉，密切觀察患者情況。

4 結論

在本病例中，醫生未能找到患者丙戊酸血藥濃度持續低于治療范圍，而血氨濃度持續高于正常范圍高值三倍的原因，臨床藥師通過使用藥物整理及查閱說明書與文獻，明確治療方案中丙戊酸鈉聯合碳青霉烯類藥物，導致丙戊酸血藥濃度降低，而丙戊酸引起血氨持續高于正常范圍的可能性最大，建議醫生停用丙戊酸鈉，僅使用左乙拉西坦片抗癲癇，期間密切監測患者情況。醫生接受建議，停用丙戊酸鈉后，血氨濃度下降至正常，患者癲癇也沒有復發。

通過分析本病例，明確在就用臨床碳青霉烯類抗微生物藥物時，需要參照相關機制，以此來降低丙戊酸鈉的血藥濃度，而丙戊酸鈉又從腎臟及肝臟方面，不同的機制影響升高血氨濃度，環環相扣。而且目前臨床沒有對使用丙戊酸鈉患者進行常規的血氨監測，容易忽略指標的意義，有可能造成不良事件發生。建議對使用丙戊酸鈉患者，關注其血氨情況，臨床藥師需及時整理藥物相互作用及做好用藥監護，對治療方案提出調整意見，以及時規避可能的不良反應。

通過參與此次病例的用藥整理，查找與篩選資料，團隊討論，充分發揮臨床藥師在藥物相互作用及不良反應干預的專長，為臨床提供合理的用藥方案及保障用藥安全。