晚期肺腺癌患者培美曲塞聯合順鉑化療后應用培美曲塞同藥維持治療的效果和不良反應研究

張金萍 王海東 呂玉新 王玉佩

（1.武威市人民醫院腫瘤內科，甘肅 武威 733000）

（2.武威市人民醫院介入醫學科 ，甘肅 武威 733000）

（3.武威市人民醫院普外二科，甘肅 武威 733000）

肺腺癌是世界上癌病死亡原因之一。絕大多數肺腺癌患者發現患病時已經是中后期。且肺腺癌患者大多有遠處轉移的情況[1]?；熓峭砥诜蜗侔┗颊叩闹匾委煼椒ā，F階段，臨床醫學化療常用藥物為鉑類藥物。治療全過程為4～6階段?；熀?，患者務必再度接納治療[2]。保持治療是晚期肺腺癌患者化療后不可缺少的治療方法，可減緩疾病進展，提高患者生活 品質[3]。

臨床專家依據病理類型將非小細胞癌分成鱗癌、腺癌、大細胞癌3類，特別是腺癌體現為相鄰小毛病[4]。腺癌易出現地區性或遠處轉移。早期肺癌臨床表現不顯眼。大部分患者有病癥晚期或遷移，大部分患者5年的存活率較低。晚期肺癌患者臨床觀察一般以全身治療為主導，在其中鉑類為主體的雙藥及對晚期非小細胞癌患者的規范性療效為：提高患者生活品質和延長存活期[5]。因而，積極推動更高效的治療方式，對提高臨床療效以及延續患者生存時間是臨床醫生關注的重點之一[6]。臨床研究證實[7-8]，含鉑雙藥聯合放化療對晚期非小細胞癌患者有一定療效，對患者的療效和存活率遠遠高于單藥計劃方案。除此之外，以上治療方式與第三方藥品聯合運用積累的經驗尚不太清楚[9]。

培美曲塞是一種新式多靶點抗葉酸藥品[10]。其作用機制是阻隔腫瘤細胞周期的S期過程，危害細胞拷貝中腫瘤細胞的葉酸代謝和正常代謝，抑止腫瘤細胞的新陳代謝和成長發育。順鉑是最常見的抗癌藥物之一，用以腫瘤細胞周期時間，抑止腫瘤細胞DNA復制，毀壞細胞膜結構，具備廣譜性防癌功效。醫學上，常作為抗癌藥物，與其他藥品共用成效顯著。戴麗等[11]研究表明，培美曲塞協同順鉑醫治晚期非小細胞癌功效毫無疑問。與此同時，李盼華等[12]研究表明，培美曲塞協同順鉑醫治晚期非小細胞癌臨床療效好，副作用少。但是，有關培美曲塞協同順鉑醫治肺癌晚期病人的報導偏少。

順鉑是鉑金屬絡合作用正離子，具備免疫增強腫瘤和氧氣不足細胞精確性。在體內使用中，可以通過細胞高氯迅速水解，將癌細胞里的DNA等生物大分子化學交聯靶向治療，毀壞癌細胞DNA結構的完好性，做到醫治癌癥患者效果。但順鉑只能依靠靜脈血管內、腔內或動脈方式給藥。醫學中大多采用靜脈注射。非小細胞晚期肺癌、卵巢疾病、前列腺腫瘤等腫瘤患者。

因而，含鉑雙藥聯合放化療具有一定的應用領域和實用價值。為討論培美曲塞聯合順鉑類化療藥品，以及培美曲塞同藥維持治療對晚期肺腺癌患者的療效，本研究選擇住院治療晚期肺腺癌患者為研究主題。報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取甘肅武威市人民醫院在2017年10月至2022年5月收治的晚期肺腺癌患者80例，采用隨機數字法將其分為對照組、觀察組，每組40例。對照組中男性25例，女性15例；年齡50～74（63.24±8.56）歲；患病時長1～5（2.64±1.79）年；ⅢB期患者24例，Ⅳ期患者16例。觀察組中男性23例，女性17例；年齡52～77（64.72±8.04）歲；患病時長1～6（2.94±1.84）年；ⅢB期患者22例，Ⅳ期患者18例。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），數據具有可比性?；颊呔孪戎獣匝芯績热莺湍康?。

納入標準：（1）通過病理學檢測，確診為ⅢB期、Ⅳ期肺腺癌患者；（2）肺部具有能夠測量的病灶；（3）通過培美曲塞聯合順鉑化療4個療程，且病情在化療期間穩定；（4）心、肝腎功能正常，心電監測無異常。

排除標準：（1）身體患有嚴重心、肝疾病者；（2）在此之前使用過培美曲塞聯合順鉑化療方案；（3）患有其他惡性腫瘤；（4）培美曲塞聯合順鉑化療不足4個療程；（5）患者病例資料不全。

1.2 方法

兩組患者在采用培美曲塞聯合順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023461，規格20 mg）化療4個療程后，對照組給予相關緩解腫瘤癥狀的治療環境，并采取適當的人道關懷。

觀察組在此基礎上，采用培美曲塞（禮來貿易有限公司，國藥準字H20150445，規格0.1 g）同藥維持治療，具體治療措施有：靜脈注射培美曲塞（500 g/m2）一天一次維持治療，1周期為7 d，共需要7個周期；服用2 mg地塞米松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33020822，規格0.75 mg），24次/d，連續治療4 d；維持治療中口服葉酸（常州制藥廠有限公司，國藥準字H32023302，規格5 mg×100片），一片/次，1次/d，服用至維持治療結束后14天；第14天使用安羅替尼（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規格12 mg），每次12 mg，每日1次，早餐前口服，每用1周期后停一周期。每1個周期進行維生素B12（石藥銀湖制藥有限公司，國藥準字H14022573，規格1 mL∶0.5 mg）肌注，一次1 mg。兩組患者均連續用藥至病情進展或引維持治療過程中，患者出現不可耐受的不良反應或疾病的發展。

1.3 觀察指標

記錄兩組患者在經過7個治療周期后的情況，根據世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評價標準進行判斷兩組的臨床效果：完全緩解為病灶持續消失4周以上，且在此期間無其他并發癥的產生；部分緩解為病灶與治療前相比，最大直徑減少了50%，且減小時長持續4周，且無新的病灶出現；穩定為各病灶與治療前相比，最大直徑減少了25%～50%，且減小時長持續4周，無其他的病灶出現；進展為各病灶與治療前相比，最大直徑減少小于25%，或者有新的病灶出現，或者產生了與原病灶相比，最大直徑大于25%的病灶。緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。

不良反應癥狀主要有白細胞減少，血小板減少，嘔吐，血尿，其他。不良反應發生率=（白細胞減少+血小板減少+嘔吐+血尿+其他）/總例數×100%。

治療過程中嚴密監視兩組患者的心、肝等器官，記錄不良現象。

1.4 統計學分析

數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行處理分析。計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對比兩組WHO實體瘤的療效比較

對比兩組患者在經過7個治療周期后，通過WHO對患者的臨床治療效果進行分析記錄，觀察組患者緩解率達到了47.50%，遠高于對照組患者（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者WHO實體瘤的療效比較[n（%），n=40]

2.2 對比兩組患者不良反應情況

觀察組患者不良反應率為50.00%，低于對照組的65.00%，但組間對比無差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應對比[n（%），n=40]

3 討論

肺腺癌是臨床比較常見的非小細胞癌。有低燒、胸口痛、心慌氣短、氣短、痰液有血、干咳嗽等常見呼吸道癥狀。這些常常被忽略，當出現嚴重癥狀時，已于事無補，失去根治手術的最佳時期。據悉，通過4～6個周期的化療后，肺腺癌患者再度化療，化療副作用會到患者身體內堆積，使患者沒法承受。因而，晚期肺腺癌患者一線化療后不容易再次治療。近些年，伴隨著臨床醫學的發展，晚期肺腺癌的細胞學探尋獲得了非常大進度，尤其是分子靶向藥物的臨床運用，能夠確立晚期肺腺癌患者的存活期。晚期肺腺癌患者，仍優選鉑類雙藥治療方式的全身上下化療[13]。臨床研究表明，肺腺癌晚期患者使用含鉑一線化療計劃方案。持續吃藥4～6小時規律性吃藥，藥品不良反應提升。2003年海外臨床腫瘤?？茖I具體指導了過去很多臨床科學研究。對接納一線化療的晚期肺腺癌患者，待患者病情穩定后斷藥，進到調研期。發覺患者病情處在終未期后，選用二線計劃方案去治療。但臨床上中肺腺癌患者一線化療后存有二線藥品不耐受、副作用、病情進度加速等諸多問題，無法進入二線治療。因而，一線化療計劃方案完成后，針對惡性腫瘤疾病早已平穩但還沒有進一步蔓延的患者，需要維持治療，對于惡性腫瘤疾病的增加或再度做手術，能夠為患者的生存時間獲得很多機會。

在病癥發展趨勢以前接納二線治療并非易事[14]。但一線化療后，大部分患者病況加速或趕不及二線治療，失去二線治療的好時候。一線治療后轉好的患者可保持治療、緩解病況、進到化療藥品，有“多靶點抗葉酸片藥物制劑專業”的美稱。培哚普利（Alimta4）插進體細胞后轉換為多聚谷氨酸，變成一種新的細胞毒化療藥品，稱之為“多靶點抗葉酸片藥物制劑專業”。Pemetra被塞入體細胞，轉化成聚谷氨酸。對身體內甘氨酸的化療藥品被稱作“多靶點抗葉酸片”。2004年，海外FDA準許培美曲塞為晚期或非小細胞癌（NSCLC4）轉移二線治療計劃方案。海外研究表明，肺腺癌傳統治療應用培美曲塞，患者耐受力比較強。

戊烷是一種具備L-L構造的抗葉酸藥物制劑專業[15]。該藥毀壞葉酸依賴的正常代謝全過程，抑制體細胞的拷貝?？梢杂行У囊种颇[瘤的擴張。非體細胞研究發現，培哚普利抑制參加蝶呤和胸苷復建的胸苷合酶、甘油酯轉移酶和二氫葉酸再次循環酶的活性。培哚普利根據細胞質內葉酸蛋白激酶和葉酸結合蛋白進到體細胞，水解反應葉酸-聚谷氨酸轉化成聚谷氨酸，阻隔蝶呤和胸腺嘧啶的建立，抑制腫瘤細胞的DNA復制和繁育，調整變病容積。

現階段，老年人肺腺癌患者，特別是70歲以上老年人肺腺癌患者的治療是臨床醫生關注的重點。怎么使老年人患者在晚年時期治療環節中得到更好的生活品質，增加生存時長，是一個急需解決關鍵醫學問題。到了這個環節，化療能否開展就不一樣了。2003年ASCO會議報道年齡不是危害功效、生存時間與化療抗藥性的關鍵因素。70歲以上老人能選姑息療法化療。適度的化療能增加老年人生存時長，提高抵抗能力。

據調查，培美曲塞具體的功效一般是操縱腫瘤生長，特征是病癥率控制高，副作用輕度，便于獲得。該研究成果和國內類似。在使用量方面，900 mg/m2高使用量培美曲塞已經被證實并不是NSCLC患者的生存時長，但副作用輕度[16]。培美曲塞作用機理不一樣，但功效準確，耐受力好，有擴張適用范圍范疇的發展趨勢。安全系數高是它的主要優點。也驗證了對于70歲以上的非小細胞肺癌患者，采用培美曲塞治療，治療效果顯著。伴隨著患者對生活品質的日益高度重視，培美曲塞能夠成為晚期非小細胞癌二線治療的新選擇。

本研究顯示，肺腺癌患者表現出了一定程度的不良反應，降低了患者的生活質量。兩組臨床前身體作用、疲憊、惡心、惡心、惡心嘔吐、失眠癥、食量不高和整體生活質量差別無顯著性差異（P＞0.05）。治療后，觀察組臨床效果遠好于對照組，觀察組緩解率為47.50%，遠大于對照組的7.50%，但兩組術后不良反應無明顯差異（P＞0.05），該結果顯示，與對照組相比，培美曲塞同藥維持治療可以改善肺腺癌晚期患者的臨床療效。

以上數據表明對于晚期肺腺癌患者，采用培美曲塞聯合順鉑化療后，并以培美曲塞同藥維持治療，臨床效果顯著，不良反應癥狀良好，值得大家推廣使用。