五味子乙素抗炎作用研究進展

張譯敏， 廖秀玲,2， 王雪妮*， 龐宇舟

(1.廣西中醫藥大學，廣西壯瑤藥工程技術研究中心，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫藥大學藥學院，廣西 南寧 530200)

五味子是木蘭科植物五味子Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果實，習稱“北五味子”[1]，又名五梅子、玄及、會及、山花椒等，具有益氣生津、寧心安神等功效[2]。五味子乙素是北五味子中含量最高的聯苯環辛烯類木脂素成分[3]。本文以“五味子乙素”“炎癥”“schizandrin B”“inflammation”為關鍵詞，在CNKI、PubMed數據庫中查詢2010年至2020年發表的相關文獻，共檢索到相關文獻68篇，其中有效文獻52篇。

現代藥學研究發現，五味子乙素具有抗炎[4]、抗氧化[5]、防治腫瘤[6]等藥理作用。目前，五味子乙素已被廣泛應用于肝病、腫瘤、心血管疾病、敗血癥、神經系統疾病的治療中，尤其是與炎癥相關的疾病，例如類風濕關節炎、肺炎、心血管疾病、敗血癥等，表現出明顯的療效[7-12]。研究表明，五味子乙素主要通過激活核因子E2相關因子2(Nrf2)信號通路，抑制核轉錄因子(NF-κB)信號通路產生抗炎作用[10,13-14]。五味子乙素體外抗炎的有效濃度范圍為10～50 μmol/L，呈劑量依賴性[14-17]。

1 阿爾茲海默癥和帕金森病

小膠質細胞是腦內一種維持中樞系統穩態的免疫反應細胞[18-19]。研究發現，脂多糖(LPS)可以激活小膠質細胞，過度激活的小膠質細胞會產生大量炎癥因子，如腫瘤壞死因子(TNF-α)、人白細胞介素1β(IL-1?)、人白細胞介素6(IL-6)、前列腺素E2(PGE2)，從而導致神經炎癥的發生[20]。阿爾茲海默癥和帕金森病已經被證明與神經炎癥密切相關[21]，改善神經炎癥是一種潛在的治療阿爾茲海默癥和帕金森病的策略。Liu等[4]研究發現，五味子乙素可通過激活PPAR-γ，抑制LPS誘導的小膠質細胞NF-κB活化，從而抑制小膠質細胞炎癥因子的產生，發揮抗炎作用，提示五味子乙素可能是一個可以用于治療神經炎癥疾病的化合物。糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)是tau蛋白磷酸化的關鍵酶，是阿爾茲海默癥的治療靶點。Hu等[22]研究發現，五味子乙素能夠升高p-GSK-3β(Ser9)的表達，降低p-GSK-3β(Tyr 216)和p-GSK-3β(Tyr 279)的表達，說明五味子乙素能減輕Aβ引起的細胞損傷，減輕阿爾茲海默癥小鼠的認知障礙。由此可見，五味子乙素可作為治療阿爾茲海默癥的化合物，具體作用機制見圖1。

帕金森病是第二常見的慢性進行性神經退行性疾病，微小RNA(miRNA)是一類小的內源性非編碼RNA。研究表明，miRNA已被認為是神經元發育的重要調節劑[23]，miRNA表達與神經退行性疾病有關[24]。Ba等[25]發現，五味子乙素可通過降低miR-34a的表達，提高多巴胺細胞對6-羥基多巴胺合溴化氫(6-OHDA)誘導的神經元死亡的抵抗力和激活Nrf2信號通路，提示五味子乙素具有改善帕金森病的潛能，具體作用機制見圖1。

2 UVB輻射引發的皮膚損傷

皮膚在遭受損傷或者外界刺激時，會激活朗格漢斯細胞(LC)和角質形成細胞(KC)來保護皮膚[26]。經過UVB刺激的角質形成細胞和成纖維細胞會釋放各種炎癥激活劑，例如環氧化酶(COX-2)、IL-6、人白細胞介素18(IL-18)，從而導致皮膚疾病的發生[27]。因此，抑制紫外線B(UVB)刺激產生的炎癥反應，可能是治療UVB輻射損傷的方法。Gao[16]等發現，五味子乙素可能是通過降低COX-2、IL-6、IL-18表達來降低UVB對皮膚成纖維細胞和表皮角質形成細胞的影響，從而防治UVB對皮膚的損傷。另外，Hou等[28]發現，五味子乙素是通過清除活性氧(ROS)和減少人類永生化表皮細胞(HaCaT細胞)DNA的損傷，實現保護細胞的作用，從而抑制UVB導致的細胞凋亡，具體作用機制見圖2。綜上所述，五味子乙素可以有效降低炎癥因子表達，并可以有效清除自由基，從而降低UVB對皮膚輻射的傷害，可作為防曬霜中的UVB保護劑。

3 肺炎

慢性阻塞性肺疾病是全球發病率和死亡率較高的一種疾病[29]。香煙煙霧是慢性阻塞性肺疾病的主要誘因，其中的氧化劑主要通過刺激肺泡中的巨噬細胞和中性粒細胞，產生大量活性氧(ROS)和氧自由基，導致肺損傷并誘導細胞的凋亡，引起炎癥的發生[30]。研究表明，抑制炎癥反應和氧化應激反應可以治療香煙煙霧誘導的慢性阻塞性肺疾病[31]。肺氣腫是慢性阻塞性肺疾病的主要表現，而Nrf2信號通路可以通過提高抗氧化能力，減少肺部炎癥，抑制肺泡細胞凋亡來抑制香煙煙霧誘導的肺氣腫的發生和發展[32]。Nrf2已被確定為治療慢性阻塞性肺疾病的治療靶標[33]。Jia等[34]研究發現，五味子乙素可以通過抑制香煙煙霧誘導的髓過氧化物酶(MPO)活性和抑制香煙煙霧誘導的TNF-α、IL-1?、IL-6等炎癥因子的產生，激活Nrf2同時抑制NF-κB信號通路來預防香煙煙霧誘導的肺部炎癥。Cai等[35]發現，五味子乙素能減輕LPS誘導的肺組織間質水腫、出血和中性粒細胞浸潤，25、50、75 mg/kg五味子乙素可以降低LPS誘導的肺濕干比和肺髓過氧化物酶活性。此外，五味子乙素預處理后還可降低炎癥細胞數和促炎細胞數。五味子乙素的抗炎機制可能是通過抑制P2X7/NF-κB信號通路的作用，從而減少炎癥細胞因子的產生，說明五味子乙素可以通過激活Nrf2信號通路，抑制P2X7/NF-κB信號通路來治療肺炎。綜上所述，五味子乙素可以通過激活Nrf2和抑制NF-κB信號通路降低炎癥因子的表達，從而改善肺部炎癥，具體作用機制見圖3。

4 骨關節炎

骨關節炎是一種慢性疾病，主要表現為破壞軟骨的功能，導致軟骨功能完全喪失[36]，慢性輕微的炎癥會加快骨關節炎的進展[37]。IL-1、TNF共同參與骨關節炎疾病的發生發展，并可以通過激活基質金屬蛋白酶(MMPs)來參與軟骨退化[38-39]。MMPs是軟骨破壞的關鍵蛋白酶，抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路可以降低MMPs活性，促進軟骨聚集蛋白聚糖酶降解，從而達到治療骨關節炎的作用[40]。Ran等[17]發現，五味子乙素通過抑制NF-κB和MAPK信號通路，降低IL-1β誘導的炎癥和改善軟骨變性，降低IL-6、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、基質金屬蛋白酶3(MMP3)、基質金屬蛋白酶13(MMP13)等活性來對軟骨變性起到保護作用，從而達到治療骨關節炎的作用。綜上所述，五味子乙素可以通過抑制MAPK和NF-κB等信號通路，從而降低MMPs表達，達到骨保護的作用，具體作用機制見圖4。

5 敗血癥

敗血癥是一種感染引起的威脅生命的急性炎癥，嚴重情況下會導致器官多功能障礙[41]，其主要特征是過度的急性炎癥反應[42]，目前臨床上還沒找到可以有效治療敗血癥炎癥的方法。研究表明，Toll樣受體4(TLR4)信號通路在免疫應答反應中起著重要的作用，細菌脂多糖(LPS)可以通過激活TLR4信號通路，引起炎癥和免疫反應的發生[43]。Venancio等[44]發現，膽固醇酯轉移蛋白(CETP)可以通過阻止LPS與TLR4相互作用，從而降低敗血癥中的炎癥反應，提示通過調節LPS和TLR4的相互作用，可能是治療敗血癥炎癥的有效方法。Ji等[45]通過使用LPS誘導的膿毒癥小鼠模型和LPS誘導的巨噬細胞進行實驗，發現五味子乙素可以通過升高miR-17-5p的表達來降低TLR4的表達從而抑制LPS誘導的炎癥反應，表明五味子乙素是一個有希望治療膿毒血癥的化合物。Xu等[12]發現，五味子乙素可以通過抑制一氧化氮(NO)和PGE2的產生以及通過抑制TLR4/NF-κB/髓樣分化因子(MyD88)信號通路，從而抑制LPS誘導產生的膿毒癥。Lin等[13]發現，五味子乙素可以抑制LPS誘導的粘附分子血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)和細胞間血管細胞粘附分子-1(ICAM-1)的表達以及炎癥介質TNF-α和IL-8的產生，激活Nrf2信號通路，從而發揮抗炎作用，進而抑制LPS誘導的人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)炎癥反應。綜上所述，五味子乙素可以通過激活Nrf2信號通路和降低TLR4信號通路來治療LPS誘導的敗血癥中的炎癥，其是治療敗血癥的潛在化合物，具體作用機制見圖5。

6 心血管疾病

心肌缺血再灌注會導致心肌細胞的逐漸喪失，最終導致心力衰竭[46]?，F代研究表明，通過維持線粒體自噬可以有效改善心肌缺血再灌注損傷。線粒體自噬受AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/蘇氨酸激酶(ULK1)信號通路的調控，五味子乙素可能通過抑制mTOR信號通路的表達或者通過抑制NLRP3炎性小體產生IL-1來治療心肌缺血再灌注損傷。越來越多的證據表明，五味子乙素對心肌缺血再灌注損傷有保護作用。五味子乙素處理后可降低小鼠血清肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)活性和心肌損傷指數，可以對抗心肌缺血再灌注損傷引起的心肌組織不規則的病理改變。此外，五味子乙素可以降低炎癥相關蛋白炎癥小體3(NLRP3)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase-1)和心肌缺血再灌注損傷引起的促炎細胞因子L-1β、IL-18的表達；同時可以升高有絲分裂相關蛋白環氧合酶I(COX I)、COX Ⅳ、低氧誘導因子-1α(HIF-1α)和自噬基因(Beclin 1)的表達來維持線粒體自噬的能力。綜上所述，五味子乙素是通過抑制AMPK/mTOR/ULK1信號通路的作用來抑制NLRP3炎癥小體的激活從而減輕心肌缺血再灌注損傷，具體作用機制見圖6。

Chiu等[47]研究發現，五味子乙素預處理可以激活氧化還原敏感的細胞外調節蛋白激酶(ERK)/Nrf2信號傳導，從而引起細胞內的谷胱甘肽抗氧化反應，進而保護H9c2細胞中的低氧/復氧誘導的凋亡，說明五味子乙素預處理對大鼠心臟再灌注損傷具有保護作用，見圖6。

磷酸肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路被認為與細胞的活化和凋亡的調節有關[48]。研究表明，PI3K/Akt信號通路可以通過限制有害刺激物誘導的凋亡來提高細胞活力[49]。當PI3K/Akt信號通路被激活時，由心肌缺血再灌注引起的心肌組織損傷會得以緩解[50]。Zhao等[51]發現，五味子乙素可以通過減少體內的心肌細胞凋亡來發揮心臟保護作用，具體作用機制見圖6。

7 展望

在涉及炎癥的一些疾病中，如阿爾茲海默癥、肺炎、骨關節炎、心肌缺血再灌注損傷等臨床難治疾病的體內外實驗模型中，五味子乙素顯示出較好的抗炎活性，提示五味子乙素有較好的應用價值。近年來，隨著對五味子乙素藥理作用研究的深入，越來越多的證據表明五味子乙素在改善循環、抗氧化、抗腫瘤、保護心血管、肝臟、神經系統方面具有明顯作用，可以有效緩解炎癥疾病發生與發展。然而目前研究也存在一些尚未解決的問題，例如沒有完全闡明五味子乙素抗炎作用的分子機制以及無法預測其不良反應等。雖然目前已經發現五味子乙素具有抗炎活性并在一些疾病的模型中獲得了較好的結果，但五味子乙素是否能開發成為一個藥物還需要做更多更深入的研究?，F在對于五味子乙素僅是探明其具有該藥理活性，但是對其作用機制的研究較少，且研究大部分是細胞和動物實驗，還需臨床實驗的進一步驗證，為進一步開發利用五味子乙素提供參考。本文整理和歸納五味子乙素在抗炎方面的應用及其作用機制，希望能給五味子乙素的研究提供新的思路和方向，為開發該化合物的臨床應用提供參考。