抑郁與腫瘤免疫微環境的研究進展

崔靜，游雪梅

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院肝膽外科 廣西區域性高發腫瘤早期防治研究重點實驗室，南寧 530021)

據世界最新腫瘤研究統計，全球腫瘤的發病率和死亡率正在迅速增長，其中，我國的腫瘤發病率和死亡率居全球第一[1]。自2010年以來，腫瘤已成為我國首位死亡原因[2]，標準化5年生存率遠低于發達國家[3]。此前已有學者預測，在2022年我國癌癥新發病例數將是美國的約2倍，死亡病例數約是美國的5倍[4]。腫瘤患者在經濟負擔及病情進展的多重壓力下，易產生抑郁情緒。近年來對抑郁的研究理論認為，免疫系統可以導致身體炎癥，改變人的抑郁情緒[5]，而抑郁情緒產生后，又可能通過影響腫瘤患者的神經-免疫-內分泌系統使免疫功能紊亂，炎癥反應激活加劇。腫瘤免疫微環境是機體發揮抗腫瘤的重要內環境基礎，抑郁導致其免疫功能下降，直接或間接地對腫瘤的生長進行調控，使得病情治療效果不佳，加重患者精神心理負擔，形成惡性循環，對患者的生活質量及預后造成不良影響[6]。

當前，關于抑郁與腫瘤免疫微環境之間的研究逐漸得到重視?，F有研究認為，抑郁或可通過減少或降低腫瘤免疫調節過程中重要的免疫細胞及炎癥細胞因子活性來減弱機體抗腫瘤免疫[7]；也有學者對抑郁影響腫瘤免疫相關通路進行報道[8-9]，但關于抑郁調節腫瘤免疫微環境，進而影響患者的疾病進展及預后的機制尚未明確，因此有必要開展抑郁與腫瘤免疫微環境的深入研究?，F就抑郁對腫瘤免疫微環境調節的研究進展予以綜述，以為未來更深入研究提供參考依據。

1 腫瘤免疫微環境

腫瘤微環境主要由浸潤免疫細胞、神經內分泌細胞、血管和細胞外基質、淋巴管網絡等組成，具有低氧、酸性以及高壓的應激特點，是腫瘤細胞賴以生存和發展的內環境基礎。然而，隨著腫瘤細胞的增殖，腫瘤微環境也發生動態改變，產生促進腫瘤惡化，增加腫瘤侵襲力，規避宿主免疫以及對抗治療反應的作用[10]。其中，腫瘤微環境中的浸潤免疫細胞及其所產生的細胞因子是腫瘤免疫微環境的主要構成成分，包括腫瘤相關巨噬細胞、調節性T細胞(regulatory T cell，Treg細胞)、自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)和T、B淋巴細胞等。

目前，腫瘤免疫和免疫治療已成為腫瘤研究的前沿，并被公認為是抗腫瘤的重要途徑。近年發現的免疫檢查點是腫瘤細胞逃避免疫系統的一種機制，其目的是抑制免疫活動和防止自身免疫，腫瘤細胞中有許多免疫檢查點蛋白的表達。其中，程序性細胞死亡配體(programmed cell death-ligand，PD-L)1/程序性細胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1，PD-1)是眾所周知的可以極大影響腫瘤發展和癌癥治療的免疫檢查點，PD-L1/PD-1通路的阻斷作為靶點被認為是腫瘤治療的有前景的方式之一[11]。腫瘤細胞和免疫細胞的表觀遺傳改變可能導致腫瘤微環境中的免疫功能障礙，這些改變導致驅動細胞周期和細胞功能的轉錄程序變化。轉錄程序過程中酶的激活可介導基因表達變化，調控腫瘤免疫原性以及免疫譜系的分化、生存和激活狀態。臨床前研究發現，zeste基因增強子同源物2抑制劑具有逆轉腫瘤表觀遺傳免疫抑制的潛力，并可與免疫檢查點療法相結合，阻斷相應通路，抑制腫瘤細胞的免疫逃逸[12]。目前，存在于腫瘤微環境中的各種免疫檢查點、酶以及生物標志物的發現及聯合治療方法的提出，在很大程度上有助于研究者更好地了解腫瘤免疫微環境。免疫微環境中的各種免疫細胞參與腫瘤免疫全過程，隨著現代醫學研究的進步，腫瘤免疫過程中更多的腫瘤標志物及腫瘤抑制劑等被發現，檢驗腫瘤標志物水平有利于腫瘤的發現。當出現腫瘤后，機體各級免疫屏障即進行腫瘤清除、對抗，阻斷腫瘤免疫結合位點，進而阻斷其免疫逃逸過程，而這一過程需要腫瘤免疫微環境的支持及參與，表明腫瘤免疫微環境參與機體的免疫調節[13]，其發揮免疫調節主要包括免疫清除、免疫對抗、免疫逃逸3個階段[14]。

2 抑郁與腫瘤免疫微環境的關系

腫瘤免疫微環境是一個動態環境，受到病理生理及心理因素的影響。腫瘤免疫系統可使機體炎癥反應加劇[15]，而炎癥會導致小膠質細胞吞噬能力失調，使得谷氨酸神經元對壓力的長期適應不良，從而促進抑郁癥狀的發展[16]。然而，抑郁情緒又可通過增加腫瘤周圍環境中促炎性細胞因子水平，使外周血炎癥生物標志物增加，高循環炎癥標志物進入人腦，影響血清素的分泌，進一步促進負性情緒的產生及炎癥細胞因子釋放[17-18]。趙鳳娟等[19]的研究表明，抑郁可能介導血清中C反應蛋白水平升高，C反應蛋白是在炎癥反應中合成的一種急性反應蛋白，與機體的炎癥反應有關。綜上可知，抑郁或可促進機體炎癥細胞因子釋放，改變影響免疫清除、免疫對抗、免疫逃逸階段的主要免疫細胞及因子以擾亂免疫微環境穩態，抑制機體免疫清除及免疫對抗功能，促進癌細胞免疫逃逸，正反饋調控腫瘤的生長、侵襲及轉移，進而影響疾病的進程和死亡率[20]。見圖1。

2.1抑郁與免疫清除 免疫清除是指腫瘤免疫微環境識別腫瘤細胞，并通過多種途徑殺傷腫瘤細胞的過程。參與這一過程的主要有固有免疫系統中的NK細胞、巨噬細胞，適應性免疫系統中的T細胞、B細胞以及γ干擾素(interferon，IFN)、白細胞介素-12(interleukin-12，IL-12)等[21-22]。NK細胞是先天免疫反應中的淋巴細胞，其特征是在破壞腫瘤細胞中發揮作用，它的激活依賴于不同受體介導的激活和抑制信號之間的平衡，是早期免疫反應的關鍵組成部分。在免疫清除中，一方面，NK細胞可控制病原體早期感染，并監視腫瘤進程，對腫瘤細胞發揮直接殺傷作用；另一方面，NK細胞除了具有細胞毒性外，還能迅速產生炎癥細胞因子，如IFN-γ。IFN-γ最初是在細胞抵抗病毒感染的研究中發現，是IFN家族的一個獨特成員，不僅在協調固有免疫和適應性免疫反應對抗病毒、細菌和腫瘤中發揮關鍵作用，還在促進病理炎癥過程中發揮關鍵作用[23]。此外在免疫清除中，NK細胞還可分泌IFN-γ等細胞因子誘導巨噬細胞活化[24]，并刺激CD4+T細胞產生IL-12等化學物質，這些活化物質又可趨化更多免疫細胞到達腫瘤組織，從而發揮間接抗腫瘤作用[25]。

Su等[26]研究表明，抑郁可降低細胞免疫反應，與無抑郁腫瘤患者相比，伴有抑郁的卵巢癌患者NK細胞比例下降，IFN-γ分泌減少，巨噬細胞活化率降低，直接殺傷作用減弱。同時，缺少相關刺激的CD4+T細胞活性及功能降低，產生的IL-12減少，使得適應性免疫系統功能受抑制，募集到腫瘤組織的免疫細胞減少，從而使間接殺傷作用也隨之減弱。此外，Leighton等[27]的一項薈萃研究表明，抑郁患者血液中CC趨化因子配體2水平降低，而浸潤腫瘤組織的腫瘤相關巨噬細胞可在CC趨化因子配體2的募集下分化為成熟巨噬細胞發揮免疫殺傷作用，抑郁患者的血液CC趨化因子配體2水平降低則會使成熟巨噬細胞數量減少，免疫殺傷作用減弱。表明抑郁可降低NK細胞水平，抑制成熟巨噬細胞分化并降低其活化率，從而減弱免疫微環境對腫瘤的直接殺傷和間接殺傷作用，因此，腫瘤免疫微環境的免疫清除功能被削弱。

2.2抑郁與免疫對抗 免疫清除并不能完全殺死腫瘤細胞，因此在腫瘤免疫過程中，免疫對抗也極其重要。在免疫對抗階段，以T、B淋巴細胞為主的免疫細胞對免疫原性強的腫瘤細胞進行選擇性殺傷，存活下來的腫瘤細胞發生DNA變異修復，催生出弱免疫原性新腫瘤克隆，新腫瘤克隆對腫瘤微環境免疫耐受性更強[28]。趙凌云等[8]研究表明，與無焦慮、抑郁狀態患者相比，存在焦慮、抑郁狀態的原發性肝癌患者IgM、IgG、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯降低，CD8+水平升高，患者的體液免疫及細胞免疫均受到明顯抑制。而羅敷[23]通過對胃癌患者進行心理健康教育發現，其不僅緩解了患者的焦慮、抑郁情緒，而且患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值均明顯升高，這一結果支持抑郁影響體液免疫及細胞免疫的結論。

研究證明，M2型巨噬細胞具有促進腫瘤血管生成和修復，導致T、B淋巴細胞消融，使免疫因子及抗體產生減少的免疫負調控作用[29]。而有報道顯示，腫瘤伴抑郁患者體內下丘腦-垂體-腎上腺軸被明顯激活，可導致其腎上腺糖皮質激素水平顯著升高，過量的糖皮質激素又可誘導腫瘤相關巨噬細胞分化為M2型巨噬細胞，降低正反饋免疫功能，誘導免疫負調控[30]。提示抑郁可抑制免疫對抗過程中以T、B淋巴細胞為主的免疫途徑，使免疫對抗的動態平衡被打破。

2.3抑郁與免疫逃逸 免疫選擇壓力使腫瘤細胞不斷演化，一些DNA變異的腫瘤細胞能夠經過免疫清除和免疫對抗而適應性地存活下來，進入免疫逃逸階段[31]。研究表明，機體炎癥狀態是免疫逃逸的重要機制[32]。PD-1/PD-L軸被證實是腫瘤免疫逃逸的關鍵[33]，PD-L在腫瘤細胞或腫瘤相關炎癥細胞中的異常表達也會加速腫瘤細胞的免疫逃逸[34]。Zhao等[35]研究表明，抑郁通過糖皮質激素介導腫瘤浸潤NK細胞中PD-1表達的上調從而促進肝細胞癌進展。Okita等[36]研究發現，與非抑郁患者相比，胃癌淋巴結轉移且伴抑郁情緒患者血清中的免疫抑制炎癥細胞因子IL-10水平顯著升高，且約1/3的抑郁患者總是處于炎癥狀態[37]。炎性條件下PD-L可上調，當T細胞表面高表達PD-1受體時，通過PD-L與T細胞的結合，效應T細胞功能被阻斷，T細胞的殺傷作用降低。有研究顯示，抑郁情緒可促進外周血炎癥生物標志物水平升高，從而進一步促進負性情緒的產生[38]及炎癥細胞因子釋放。提示抑郁可促進炎癥細胞因子的釋放，進而上調PD-L，抑制免疫微環境中的效應T細胞功能，促進免疫逃逸。

Treg細胞主要分泌炎癥細胞因子(IL-10和轉化生長因子-β)，表達細胞毒性T細胞相關抗原4，是腫瘤免疫微環境對抗腫瘤免疫應答過程中效應T細胞的有效抑制因子，并協助腫瘤細胞參與免疫逃逸[39]。曹雋等[40]研究表明，Treg細胞百分比與肝癌的TNM分期呈正相關，隨著抑郁程度的加重，Treg細胞比例增加。研究發現，肝癌患者體內的Treg細胞明顯增多[41]，分泌的炎癥細胞因子總量也隨之增多；Duggal等[42]研究發現，新發抑郁患者CD4 T細胞的IL-10產生量較無抑郁患者增多，證實抑郁能夠通過改變微環境中炎癥細胞因子水平，調節免疫細胞水平以及淋巴細胞亞群，維持患者體內的炎癥反應，促進免疫逃逸。

2.4抑郁對腫瘤免疫微環境的其他影響 腫瘤免疫微環境主要由發揮免疫調節的浸潤免疫細胞及因子構成，但是抑郁不僅影響免疫調節的各個階段，還會導致微環境中的其他生長/神經營養因子、蛋白成分及通路發生改變。腫瘤的持續血管生成被列為腫瘤十大特征之一[43]，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管生成的關鍵因子，同時又屬于免疫抑制因子。研究報道，VEGF基因決定因素與抑郁之間存在關系[9]；在合并抑郁情緒的肝癌患者中，熱激蛋白家族中的熱激蛋白90AA1/熱激蛋白A8表達升高，刺激VEGF/VEGF受體2-磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B通路激活，進而刺激血管內皮細胞的增殖和遷移，促進肝癌的轉移和侵襲[44]。腦源性神經營養因子被認為是中樞神經系統功能和結構可塑性的指導性介質，影響樹突棘，通過調節神經元分化影響5-羥色胺和多巴胺能神經傳遞，與腦膠質母細胞瘤發病機制有關[45]。關于腫瘤患者抑郁的研究指出，抑郁的病理生理與腦源性神經營養因子有關[46]，抑郁或可影響機體生長/神經營養因子等，進而促進腫瘤進展。

3 小 結

腫瘤的惡性進展始終是其治療的一大難題，腫瘤的發生和轉移與腫瘤微環境的結構和功能密切相關。近年來，腫瘤免疫微環境調節策略在腫瘤免疫治療中引起了廣泛關注，其抗腫瘤作用愈加明確，在免疫微環境發揮免疫調節的過程中抑郁的不良影響也逐漸闡明，抑郁可通過降低免疫微環境中對抗腫瘤的浸潤免疫細胞比例并抑制其活性、促進炎癥細胞因子產生[47]，維持腫瘤炎癥狀態及相關蛋白[48]、通路，進而抑制免疫清除、免疫對抗，促進免疫逃逸及腫瘤的侵襲、轉移。重視心理因素的直接或間接影響，積極改善患者腫瘤相關抑郁情緒有利于減輕機體炎癥狀態，有望成為腫瘤免疫治療有價值的補充。未來，關于抑郁影響腫瘤免疫檢查點及基因突變的研究仍需進行更深入的探索。