川崎病合并巨噬細胞活化綜合征1例臨床報告及文獻復習

洪 山,任 敏

(廈門市第五醫院,福建 廈門 361101)

巨噬細胞活化綜合征(Macrophage activation syndrome, MAS)為可危及生命的風濕性疾病的嚴重并發癥。目前認為是一種過度炎癥反應綜合征。隨著對該病認識的深入，風濕性疾病如系統性紅斑狼瘡(SLE)、幼年特發性關節炎全身型(SOJIA)、川崎病(KD)、幼年皮肌炎并發巨噬細胞活化綜合征的報道逐漸增多?，F將2020年收治的1例川崎病合并巨噬細胞活化綜合征病例報告如下，提高對MAS的警惕和認識。

1 臨床資料

患兒，男，5歲10月。因“發熱5 d，陣發性腹痛1 d”以“急性闌尾炎？”收入外科。入院查體：T39.2℃，P107次/分，R22次/分，BP96/70 mmHg，W 20 kg，精神萎靡，皮膚散在紅色皮疹，右側頸部可捫及直徑2 cm淋巴結，雙眼結膜充血，口唇皸裂發紅，雙肺呼吸音增粗，心音有力，無雜音。腹部平坦，腹肌稍緊張，肝右肋下5 cm，質硬，有壓痛，脾左肋下5 cm，質硬，壓痛明顯，臍周及右下腹壓痛、反跳痛明顯。雙踝關節部位及雙眼瞼輕度浮腫。實驗室檢查：血常規：WBC4.54×109/L,N0.84,L0.079,RBC3.52×1012/L,HB98 g/L,PLT13×109/L。血型：B型RH(-)。血生化：谷丙轉氨酶(ALT)87U/L,谷草轉氨酶(AST)109 U/L,總蛋白24.8 g/L,前白蛋白11 mg/L,總膽紅素35.6 μmol/L,直接膽紅素26.5 μmol/L，乳酸脫氫酶(LDH)342 U/L, C反應蛋白(CRP)247.8 mg/L。鐵蛋白556 μg/L。血沉79 mm/h。甘油三酯(TG)2.2 mmol/L。凝血全套：凝血酶原時間19.2 s，凝血酶原活動度49%，國際標準化比值1.67，纖維蛋白原4.39 g/L,活化部分凝血活酶時間73.1 s。乙肝全套無異常。血培養陰性。微小病毒B19、EB病毒、柯薩奇病毒抗體陰性，支原體及衣原體IgM陰性。心臟彩超提示：主動脈瓣環內徑12 mm,左冠脈主干內徑2.3 mm,右冠脈近端內徑2.5 mm。左心收縮功能測定值EF:65%。檢查結論：右冠脈近端增寬。心電圖：竇性到交界性游走性心律。急請兒科會診，懷疑川崎病合并巨噬細胞活化綜合征，轉入兒科治療。當天給予丙種球蛋白2 g/kg、甲基強的松龍0.5 g/d 4 d、環孢素A 125 mg 3 d沖擊治療。入院第2天患兒突然精神萎靡，煩躁不安，出現鼻腔大量活動性出血，胃管引流大量鮮紅色血性液體，排黑色稀糊便，急查血常規：WBC6.01×109/L,N 0.584,L 0.349,HB98 g/L,PLT13×109/L。血生化：谷丙轉氨酶(ALT)49 U/L,谷草轉氨酶(AST)67 U/L,總膽紅素45.1 μmol/L,直接膽紅素32.3 μmol/L。給予凝血酶原復合物等止血，洛賽克護胃，輸入濃縮紅細胞，同型血小板，新鮮冰凍血漿、冷沉淀、白蛋白等治療，第4天熱退，第5天無活動性出血，甲強減為300 mg/d。第7天改強的松片20 mg 2次/d，半月后將強的松片合并吃改為40 mg 1次/d，頓服。環孢素A改50 mg 2次/d口服，加用升血小板膠囊。多次復查血小板：第4天11.0×109/L，：第6天17.0×109/L，：第8天5.0×109/L，：第12天30.0×109/L。入院第10天骨髓穿刺及細胞學檢查示：紅系增生明顯，血小板減少，巨核細胞增生活躍，顯示成熟障礙。吞噬紅細胞及血小板的巨噬細胞>2%。半月后復查：血常規WBC7.75×109/L,N 0.405,L0.489,RBC3.21×1012/L,HB 97 g/L,PLT41×109/L。血生化：谷丙轉氨酶(ALT)51 U/L,谷草轉氨酶(AST)23 U/L,總蛋白36.8 g/L, C反應蛋白(CRP)247.8 mg/L。復查心臟彩超示：主動脈瓣環內徑13 mm,左冠脈主干內徑2.6 mm,右冠脈近端內徑2.5 mm。左心收縮功能測定值EF:74%。腹部彩超示：肝腫大。住院17 d出院。出院時無發熱，無黑便，精神好。查體：肝右肋下4.5 cm，質中，脾左肋下1 cm，肝脾無壓痛，四肢末端有少許膜樣脫皮。穿刺及注射部位有少許陳舊性瘀斑，無新鮮出血點。診斷KD并發MAS。出院后繼續口服強的松片及環孢素A膠囊，強的松片逐漸減量，二月后復查病情無復發，血小板130×109/L, 肝右肋下1 cm，質軟。仍在門診隨訪中。

2 討論

該患兒符合川崎病臨床診斷標準：發熱時間>5 d，有皮膚黏膜改變，心臟超聲示冠狀動脈擴張。該患兒在KD病程中，血紅蛋白及血小板減少，特別是血小板急劇減少，肝脾明顯腫大，鐵蛋白(SF)、乳酸脫氫酶(LDH)、甘油三酯(TG)增高明顯，骨穿發現組織細胞嗜血現象，符合MAS診斷標準[1]。該患兒可確診為川崎病并發巨噬細胞活化綜合征。

巨噬細胞活化綜合征(MAS)與嗜血細胞性淋巴組織增生癥(HLH)屬于異質同向性疾病，在發病機制、病理生理過程中有許多共性[2，3]。HLH分為原發性和繼發性。原發性HLH是家族性的，繼發性的分為感染相關性HLH、風濕病相關性HLH、腫瘤相關性HLH。MAS即風濕病相關性HLH[2，3]。MAS目前最多報道見于并發SOJIA患者[4]。診斷標準尚未統一。2005年Ravelli等[3]提出關于SOJIA并發MAS初步診斷指南：a)臨床表現：可出現激惹、乏力、定向障礙、頭痛、驚厥等中樞神經系統功能紊亂；紫癜、黏膜出血、皮下出血；肝腫大(右鎖骨中線肋下≥3 cm)。b)實驗室檢查：AST>59U/L；WB≤4×109/L；PLT≤262×109/L，纖維蛋白原≤2.5 g/L。c)骨髓穿刺細胞學檢查發現具嗜血活性的巨噬細胞或組織細胞。d)臨床表現參考指標：持續發熱不退；脾臟腫大；全身淋巴結腫大；不對稱關節炎改善癥狀。e)實驗室參考指標：血沉下降、貧血、ALT增高、LDH增高、FDP陽性、黃疸、低鈉血癥、高甘油三酯血癥、白蛋白減低、血清鐵蛋白增高。具備2項或以上實驗室指標或2項以上臨床/實驗室指標可診斷MAS。Ravelli強調該指南針對特定的疾病SOJIA。MAS骨髓嗜血現象較HLH少，骨髓細胞學檢查僅在懷疑MAS時進行，無骨髓嗜血現象并不能排除MAS。因臨床指標出現較晚，其對早期MAS診斷價值不高。研究發現：SOJIA并發MAS時，血清鐵蛋白(SF)>1 000 μg/L占90%，LDH>1 000 μ/L占89.7%,提出高血清鐵蛋白血癥和LDH增高對MAS早期診斷具更高敏感性[5]。而川崎病、皮肌炎、系統性紅斑狼瘡等風濕免疫性疾病并發MAS診斷還在經驗累及階段，主要還是參考HLH診斷指南[1]。

國際HLH 協會制定的2004年HLH診斷指南[6]包括如下臨床和實驗室標準：a)長期持續高熱，抗生素治療效果不佳。b)進行性肝脾淋巴結腫大。c)血細胞減少(影響2系或3系)，HB≤90 g/L,中性粒細胞<1.0×109/L，PLT<100×109/L。表現為貧血、皮膚粘膜出血和繼發感染。d)高甘油三酯血癥(禁食后TG>2.0 mmol/L)，低纖維蛋白原血癥(≤1.5 g/L)。e)骨髓、脾臟、腦脊液或淋巴結有嗜血細胞現象，排除腫瘤浸潤。f)NK細胞活性降低或缺失。家族性嗜血細胞綜合征(FLH)NK細胞活性永久性下降，無基因缺陷者NK細胞活性一過性下降。g)高血清鐵蛋白血癥(SF≥500 μg/L)。h)血清CD25≥2 400 U/L。8條中符合5條即可診斷。支持性依據：膽紅素、轉氨酶、LDH增高，有中樞神經系統癥狀伴腦脊液中淋巴細胞增高或(和)蛋白增高。其中最具診斷意義的檢查是血清可溶性IL-2受體(sCD25)水平升高和NK細胞活性下降，前者提示T細胞活化(sCD25的增高是由于大量活化的淋巴細胞分泌的)，后者與疾病發病機制有關。胡秀芬等[7]于2006年報道2例KD并發MAS，文獻檢索國外報道總結以下臨床特點：a)KD并發MAS男性多見；b)一般發病年齡5.5歲，年齡偏大；c)皮疹多伴有發熱經久不退；d)發熱持續時間長；e)MAS一般發生在川崎病病程2周后；f)肝脾明顯腫大，并發MAS右肋下多>3 cm，短期可迅速增大；g)冠脈損傷發生率并不比普通KD患者顯著增加；h)IVIG治療無反應KD并發MAS機率增高[8-10]。對比本文，有4條符合。實驗室檢查特點：a)KD全血高PLT基礎上突然出現血小板急劇減少，伴有或不伴白細胞和血紅蛋白減少，血小板一般在82.9×109/L左右。b)SF、LDH、ALT顯著增高。一般SF≥1 000 μg/L，嚴重者SF≥9 000 μg/L。LDH≥1 000 U/L。一般ALT≥280 U/L。c)組織嗜血細胞現象發生率高，1例肝穿發現肝臟有嗜血性組織細胞。d)SOJIA并發MAS，血沉降低是其特點之一。而KD并發MAS，血沉有升高的，也有降低的病例報告，需進一步臨床總結。針對本例患兒，病程5 d，血小板即極低，波動在10×109/L左右，是否曾有原發性血小板減少，需要考慮。另外，該患兒血沉是升高的。治療上，MAS目前推薦甲潑尼龍+環孢素A沖擊為首選方案[3，4]。MAS急性期環孢素A 2～8 mg/kg/d分次靜滴，癥狀緩解后4～6 mg/kg/天口服，注意該藥對腎功能損害。原發性HLH和EB病毒感染相關HLH治療，更多選擇VP16為首選的HLH-94方案[6]。

目前，KD并發MAS臨床報道逐漸增加，但缺乏大樣本統計分析，診斷及治療需不斷累及經驗，提高治療成功率。