三陰性乳腺癌精準治療研究的新進展與未來展望

肖玉鈴，朱秀之，江一舟，邵志敏

復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科/復旦大學乳腺癌研究所，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海200032

世界衛生組織國際癌癥研究機構最新發布的數據顯示，乳腺癌現已取代肺癌成為全球發病率最高的惡性腫瘤［1］。三陰性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）是威脅人類健康的“粉紅殺手”中最“毒”的一種，是指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達均呈陰性的乳腺癌［2］。TNBC發生率較高，占乳腺癌的10%～ 20%，與激素受體陽性或HER2過表達乳腺癌相比，具有發病年齡小、侵襲性高、預后差等特點［2］。由于TNBC獨特的生物學行為，其對內分泌治療及傳統抗HER2靶向治療不敏感，化療仍被認為是TNBC的主要系統治療手段，但臨床上有相當一部分患者對化療耐藥［3］。因此，尋找TNBC精準治療的靶點和更加有效的治療方式是臨床亟待解決的難點和重點。

隨著組學研究的蓬勃發展和生物信息分析技術的進步，癌癥研究逐漸向大樣本、多組學、精細化方向發展。近年來，從基因組學、轉錄組學、代謝組學、蛋白組學、微生物組學等方面挖掘的潛在治療靶點層出不窮，其中相當多的研究成果具有較強的臨床轉化價值，引起了廣泛的關注。因此，根據每1例TNBC患者獨特而復雜的腫瘤分子特征和生物學特性制訂相應的治療方案，實現個體化診療干預，并提高臨床療效和改善生存結局，是未來的研究方向。本文將總結歸納TNBC精準治療研究的最新進展，以期為今后確立TNBC精準治療策略提供參考。

1 TNBC分子分型

TNBC并不是一種單一性腫瘤，而是一類具有高度異質性的混合型腫瘤，不同患者的腫瘤生物學行為和藥物敏感性存在顯著差異［4］。隨著測序和檢測技術的革新，研究者可以從越來越多的維度解析腫瘤的惡性生物學特征，如基因序列、基因表達譜、蛋白表達譜、代謝與微環境等。根據尋找到的特定的生物學特征挖掘其關鍵治療靶點，為“一類”具有相同特征的腫瘤提供對應的有效治療策略，進而找到“不同類”腫瘤相匹配的精準治療策略。因此，明確TNBC的分子分型，將為進一步尋找關鍵治療靶點、開發靶向藥物、確立精準治療策略奠定基礎。

基于不同的分子特征，已有多種方法對TNBC進行了細致的分型。2011年，Lehmann等［5］對公共數據庫的587例TNBC患者的基因表達譜數據進行聚類分析，將TNBC分為6種亞型，分別為基底樣1型（basal-like 1，BL1）、基底樣2型（basal-like 2，BL2）、免疫調節型（immunomodulatory，IM）、腔面雄激素受體型（luminal androgen receptor，LAR）、間質型（mesenchymal，M）及間質干細胞型（mesenchymal stem-like，MSL）。2016年，同一團隊利用組織病理學定量和激光捕獲顯微切割技術，確定先前的IM亞型和MSL亞型分別起源于腫瘤微環境中的淋巴細胞和基質細胞，因此將這兩型融入M亞型，重新將亞型分類調整為4類，即BL1、BL2、M和LAR，并證實各型在診斷年齡、局部和遠處疾病進展和組織病理學等方面存在差異，較原先的分型更具臨床價值［6］。2015年，Burstein等［7］對198例TNBC患者的DNA和mRNA分子特征進行分析，將之分為穩定的與臨床相關的4個亞型，分別是LAR、間充質型（mesenchymal，MES）、基底樣免疫抑制型（basal-like immune-suppressed，BLIS）和基底樣免疫激活型（basal-like immune-activated，BLIA）。2019年，Jiang等［2］基于465例中國TNBC標本的全轉錄組分析，將TNBC分為4種亞型，即“復旦分型”：BLIS、IM、LAR和MES，并在此基礎上揭示了各亞型關鍵的分子靶標，提出基于“復旦分型”的精準治療策略。

在TNBC分型的臨床轉化方面，Zhao等［8］開發了免疫組織化學分型試劑盒，基于AR、CD8、FOXC1和DCLK1的免疫組織化學染色快速判斷患者分型，在臨床上易于使用且便于推廣。為進一步證實“復旦分型”對精準治療的臨床價值，針對多線治療失敗的TNBC患者開展了名為“FUTURE（FUSCC-TNBC-Umbrella）”的精準治療傘形臨床試驗［9］。該試驗以“復旦分型”為基礎，將患者分為7個不同的治療臂，分別采取對應的精準治療策略。入組的69例患者總體客觀緩解率（objective response rate，ORR）達到29.0%，其中C臂（IM亞型患者接受免疫治療）的ORR達到52.6%?；贔UTURE研究IM亞型的突出療效，將C臂的治療策略推進至晚期TNBC的一線治療，開展了名為“FUTUREC-Plus”的臨床試驗，總體ORR進一步提升至81.3%，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）延長至13.6個月［10-11］。這些成果體現了精準分型下的治療優勢，具有臨床指導意義。同時，該團隊目前正開展以“FUTURE-SUPER”為代表的系列臨床試驗，嘗試將FUTURE研究的治療方案推向一線，為更多TNBC患者更早提供個體化治療新選擇。

2 TNBC靶向治療

2.1 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly(ADPribose) polymerase，PARP］抑制劑

TNBC患者中具有較高的BRCA1/2突變率，導致同源重組修復功能缺陷，使DNA修復高度依賴保真度較低的單鏈斷裂替代修復。PARP是DNA單鏈損傷修復的關鍵酶，在BRCA功能缺陷基礎上，利用PARP抑制劑抑制其活性，阻斷DNA損傷修復，造成DNA損傷積累過量，最終導致腫瘤細胞死亡，即PARP抑制劑會導致BRCA1/2缺陷的腫瘤細胞“合成致死”［12］。目前兩類PARP抑制劑olaparib和talazoparib已被美國食品藥品管理局（food and drug administration，FDA）正式批準用于攜帶BRCA突變、HER2陰性晚期/轉移性乳腺癌患者的臨床治療［13］。

OlympiAD試驗納入具有BRCA突變的、復發轉移后化療線數≤2的HER2陰性轉移性乳腺癌患者，結果顯示，olaparib組的PFS顯著長于標準化療組，且TNBC亞組較激素受體陽性亞組獲益更多［14］。延長隨訪分析結果顯示，olaparib用于一線治療的患者總生存期（overall survival，OS）較標準化療組顯著延長，在TNBC患者中，olaparib組的中位OS較標準化療組延長但差異無統計學意義［15］。另一項OlympiA試驗，旨在評估olaparib對比安慰劑在攜帶BRCA1/2胚系突變、HER2陰性早期乳腺癌患者輔助治療中的有效性和安全性。結果顯示，olaparib可顯著改善患者的OS，兩組的4年OS率分別為89.8%和86.4%。Olaparib組的無浸潤性疾病生存期（invasive disease-free survival，iDFS）和遠處無病生存期（distant disease-free survival，DDFS）均較安慰劑組延長，且olaparib組安全性和患者耐受性良好［16］。其中，TNBC亞組的3年iDFS亦優于安慰劑組［17］。FDA已批準olaparib用于攜帶BRCA1/2胚系突變、HER2陰性早期乳腺癌患者的輔助治療［18］。Talazoparib是一種新型口服PARP抑制劑，在EMBRACA試驗中，攜帶BRCA1/2胚系突變的晚期乳腺癌患者接受talazoparib或標準單藥化療，結果顯示，talazoparib組PFS較化療組顯著延長，TNBC亞組的PFS較化療組也顯示出獲益［19］。另外，NEOTALA試驗探索了talazoparib單藥用于新輔助治療攜帶BRCA1/2胚系突變的HER2陰性早期乳腺癌患者的有效性與安全性，結果顯示，可評估人群和意向治療人群（均為TNBC患者）的主要研究終點病理學完全緩解（pathologic complete response，pCR）率分別為45.8%和49.2%，且talazoparib耐受性良好［20］。盡管PARP抑制劑呈現出良好的前景，但其在臨床上耐藥現象較為普遍，未來還需深入闡述其耐藥機制，探索與其他藥物的聯用方案以克服耐藥［12］。

2.2 人滋養細胞表面抗原2（trophoblast cellsurface antigen 2，TROP-2）抗體藥物偶聯物

TROP-2是一種細胞表面糖蛋白，在90%以上的TNBC中表達［21］。TROP-2的過表達在腫瘤生長過程中起著關鍵作用，也導致較強的侵襲性和較差的預后［22］。戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，SG）是一種抗體藥物偶聯物，由伊立替康的活性代謝物SN-38與一種靶向TROP-2的人源化IgG抗體連接而成［23］。SG以TROP-2 抗體為載體，將細胞毒性藥物SN-38精準高效地遞送至腫瘤細胞內，導致雙鏈DNA斷裂，引起腫瘤細胞死亡，從而達到高耐受性和低毒性的治療效果。IMMU-132-01試驗納入108例既往至少接受過二線治療的轉移性TNBC患者接受SG治療，結果顯示，ORR達33.3%，中位緩解持續時間（duration of response，DOR）達7.7個月，中位PFS達5.5個月，OS達13.0個月［23］。根據這一結果，美國FDA加速批準了SG用于治療既往接受過至少二線治療的轉移性TNBC患者［24］。此外，ASCENT試驗證實，SG較標準化療方案可顯著改善轉移性TNBC患者的ORR（35%vs5%）、PFS（5.6個月vs1.7個月）和OS（12.1個月vs6.7個月），且TROP-2高表達的患者更容易從SG治療中獲益［25,26］。期待隨著研究的繼續和更多數據的公布，以SG為代表的TROP-2抗體藥物偶聯物能為更多的TNBC患者帶來新的希望。

2.3 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase，AKT）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian/mechanistic targets of rapamycin，mTOR）信號轉導通路抑制劑

PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路參與控制代謝、運動、增殖等眾多細胞生命過程，是乳腺癌常見的活化通路之一，且與不良預后相關，PIK3CA、PIK3R1、PTEN、AKT、TSC1、TSC2、LKB1、mTOR等一系列關鍵基因的突變能夠導致PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路的異常激活［27-28］。據報道，TNBC中PI3KCA的突變頻率約為10%，且在LAR、MES亞型中更為常見，因此針對PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路中的相關靶點的治療可能成為TNBC新的治療策略［2］。常見的PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑有capivasertib、ipatasertib、alpelisib等［29］。NCI-MATCH試驗EAY131-Y亞組的結果表明，capivasertib在一系列帶有AKT1 E17K突變的轉移性腫瘤中具有抗腫瘤活性［30］。LOTUS和PAKT試驗分別表明，在轉移性TNBC的一線紫杉醇治療中加入AKT抑制劑ipatasertib或capivasertib可顯著延長患者PFS，且攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者臨床獲益更為明顯［31-32］。在Ⅱ期FAIRLANE研究中也檢測了新輔助ipatasertib聯合紫杉醇在早期TNBC中的療效，在具有PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路突變的患者中pCR率ipatasertib組高于安慰劑組［33］?？傊?，多項臨床前證據證實PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路抑制劑對于攜帶PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路關鍵基因突變的患者有著良好的療效。盡管取得了可喜的成果，但該領域仍存在一些不足，如藥物引起的不良反應、旁路激活等，還需進一步針對性探索。

2.4 血管生成抑制劑

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與其相應受體結合，可以促進腫瘤血管生成，增加血管通透性，促進腫瘤增殖、轉移［34］。研究發現，TNBC患者（尤其是BLIS型）VEGF的表達水平顯著高于非TNBC患者，因此抗血管生成藥可以有效阻止腫瘤發展，常用的有阿帕替尼、貝伐珠單抗等［8］。GeparQuinto試驗［35］發現，在蒽環類藥物聯合紫杉類藥物化療基礎上加入貝伐珠單抗新輔助治療TNBC，可以顯著提高pCR率。CALGB 40603試驗結果顯示，早期TNBC患者在紫杉醇治療的基礎上加用貝伐珠單抗，隨后序貫多柔比星和環磷酰胺可顯著提高pCR率，但是未改善患者長期預后［36］。在輔助治療方面，BEATRICE研究［37］發現術后輔助化療中聯合應用貝伐珠單抗不能改善患者的預后，所以不推薦在輔助化療中聯合貝伐珠單抗。E5103試驗［38］結果顯示，將貝伐珠單抗納入序貫的含蒽環類藥物和紫杉類藥物的輔助治療并不能改善HER2陰性乳腺癌患者的iDFS或OS。此外，由于早期停藥率較高，治療持續時間較長，貝伐珠單抗治療的臨床應用推廣受到一定程度的影響。腫瘤血管生成是一個復雜的過程，要實現通過抗血管生成治療腫瘤，還需要一系列的分子機制和精確靶點研究的支持，也需進一步的臨床試驗評估抗血管生成治療的效果和不良反應。

2.5 雄激素受體（androgen receptor，AR）抑制劑

A R 在7 0%～ 9 0%的乳腺癌中表達，10%～ 35%的TNBC過表達AR［39］。在TNBC的LAR亞型中，AR的表達水平是其他TNBC亞型的近9倍，故而靶向AR可能是LAR亞型患者的有效治療方法［5］。目前常見的AR抑制劑有enzalutamide、bicalutamide等［40］。TBCRC011Ⅱ期臨床研究［41］納入了51例AR陽性、ER/PR陰性的晚期乳腺癌患者，分析口服bicalutamide 6個月以上的療效，結果顯示，患者的臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為19%，中位PFS為12周，且耐受性良好，表明bicalutamide在晚期乳腺癌患者中的應用有一定價值。Enzalutamide是第二代非甾體類AR抑制劑，其抑制活性強于bicalutamide［40］。MDV3100-11 Ⅱ期臨床研究［42］共納入118例AR陽性轉移性TNBC患者，其中78例患者可評估療效，連續enzalutamide治療16周后，可評估組患者16周時的CBR為33%，中位PFS為3.3個月，證實enzalutamide在AR陽性TNBC中具有更高的應用價值。目前AR靶向療法已在TNBC中顯示出初步效果，但其在FUTURE試驗［8］中與CDK4/6抑制劑的聯用未能在多線治療失敗的TNBC患者中顯示很好的療效。未來仍需要研究AR與其他信號轉導通路的相互作用以及AR靶向治療的潛在預測標志物，以確定最有可能從AR靶向治療中受益的TNBC患者。

2.6 Trastuzumab deruxtecan

新型抗體藥物偶聯物trastuzumab deruxtecan（DS-8201a，T-DXd）是由HER2靶向抗體曲妥珠單抗、四肽可裂解連接子和新型細胞毒性藥物DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑德盧替康（deruxtecan，DXd）的結合物［43］。DS-8201a具有高藥物抗體比、高細胞膜通透性和強效旁觀者效應的特點［44］。Ⅱ期臨床試驗DESTINY-Breast 01、Ⅲ期臨床試驗DESTINY-Breast 03已證實，DS-8201a在HER2陽性轉移性乳腺癌患者中顯示出可靠的抗腫瘤活性，并已被批準用于轉移性HER2陽性乳腺癌的治療［45-46］。

與傳統抗HER2藥物只作用于HER2過表達腫瘤不同，DS-8201a對HER2低表達的腫瘤也能發揮作用［44］。HER2低表達乳腺癌被定義為免疫組織化學1+或2+且原位雜交（in situhybridization，ISH）陰性，約占全部乳腺癌的55%，目前可用的HER2靶向療法不能改善該類患者的臨床預后，因此，HER2低表達乳腺癌一直以來被歸類為“HER2陰性”，患者根據激素受體狀態被分為腔面型或TNBC，根據相應的治療方案進行治療［47］。最近發布的DESTINYBreast 04試驗撼動了這一傳統認知，試驗結果顯示，DS-8201a與化療相比可顯著改善HER2低表達晚期乳腺癌患者的PFS和OS，在激素受體陰性亞組中，DS-8201a治療組相較于化療組中位PFS延長5.6個月，疾病進展或死亡風險降低54%；中位OS則延長9.9個月，死亡風險降低52%［48］?？傊?，DS-8201a治療擴展到HER2低表達領域具有開創性意義，顛覆了HER2表達的傳統定義，并且未來可能為TNBC帶來新的治療選擇。

2.7 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑

EGFR具有配體誘導的酪氨酸激酶活性，在細胞周期中起重要作用，可促進腫瘤細胞分裂、增殖、遷移，在一系列惡性腫瘤的發生、發展中起重要作用［49］。EGFR在TNBC中的表達明顯高于非TNBC，并與臨床預后呈負相關［50］。目前臨床上應用的EGFR抑制劑主要有：①小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），如厄洛替尼、吉非替尼等；② 單克隆抗體，如EMD7200、SCT-200、西妥昔單抗等［49］。在一項ER陰性早期乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗中，給予患者新輔助化療表柔比星聯合環磷酰胺，分別添加吉非替尼或安慰劑，結果顯示，吉非替尼組與安慰劑組的pCR率分別為17%和12%，且TNBC患者與非TNBC患者的pCR率差異有統計學意義，提示TNBC對吉非替尼更為敏感［51］。一項在轉移性TNBC患者中進行的Ⅱ期臨床試驗顯示，在單藥順鉑治療中加入西妥昔單抗后，順鉑聯合西妥昔單抗組的ORR由10%升高至20%［52］。TBCRC 001研究是一項在Ⅳ期TNBC患者中開展的西妥昔單抗聯合卡鉑治療的Ⅱ期臨床試驗，結果顯示，西妥昔單抗聯合順鉑治療優于單獨使用西妥昔單抗治療。EGFR信號轉導通路分析表明，大多數TNBC參與EGFR信號轉導通路的激活，而西妥昔單抗僅在少數患者中阻斷EGFR通路的表達，提示通路激活可能有其他替代機制，EGFR抑制劑治療TNBC的效果仍需臨床試驗進一步評估［53］。

2.8 其他靶向治療

隨著TNBC分子特征的探索不斷深入，一系列有開發潛力的新靶點被發現，豐富了TNBC靶向治療的范疇。這些新靶點大多還在臨床前研究和臨床試驗階段，包括MAPK信號轉導通路、JAK2/STAT3通路、Notch信號轉導通路、Src信號轉導通路，以及腫瘤干細胞、非編碼RNA等［54］。目前，已有多款新型靶向藥物在臨床試驗中取得了初步成效，另有多款藥物在研，有望在未來投入臨床，服務于患者，改變TNBC靶向治療的格局。

3 TNBC免疫治療

隨著對腫瘤增殖、侵襲和轉移分子機制的深入探索和精準醫學的不斷發展，免疫治療逐漸成為乳腺癌的新型治療手段。研究表明，巨噬細胞和腫瘤細胞等可以通過高表達程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PDL1）等免疫檢查點分子抑制免疫細胞效應，實現腫瘤的免疫逃逸。相比其他類型乳腺癌，TNBC具有更高的腫瘤突變負荷、更高的PD-L1表達水平和腫瘤微環境中更多的免疫細胞浸潤，是最具免疫原性的一種亞型，因此TNBC也是最可能從免疫治療中獲益的乳腺癌亞型［55］。IM亞型約占整體TNBC的24%，由于其免疫調節通路激活特征，更有可能對免疫治療敏感［2］。

3.1 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑包括程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑、PD-L1抑制劑和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑等，臨床上常用的有pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab、nivolumab等［56］。新的治療靶點如LAG3、ICOS、VISTA等對應的藥物也在持續開發中［57］。免疫檢查點抑制劑的出現正在改變TNBC的治療格局，并且引領著腫瘤治療的方向。

3.1.1 Pembrolizumab

Pembrolizumab是一種PD-1抑制劑，Ⅰb期臨床試驗KEYNOTE-012和Ⅱ期臨床試驗KEYNOTE-086證實，pembrolizumab單藥治療轉移性TNBC中顯示出有潛力的抗腫瘤活性和可控的安全性［58-60］。KEYNOTE-119研究［61］提示pembrolizumab單藥使用相比化療并未顯著延長轉移性TNBC患者OS，但在pembrolizumab治療組中，隨著PD-L1表達增加，藥物療效增加，證明PD-L1表達可能與pembrolizumab臨床獲益相關。KEYNOTE-355是一項Ⅲ期臨床試驗，旨在評估pembrolizumab聯合化療作為轉移性TNBC患者一線治療的效果，結果顯示，與單純化療相比，pembrolizumab聯合化療在PD-L1高表達組（CPS≥10）中的PFS達到了具有統計學意義和臨床意義的改善［62-63］。該項研究表明，免疫治療在乳腺癌領域中值得嘗試，且聯合治療是值得探索的方向。FDA已批準pembrolizumab聯合化療用于PD-L1高表達（CPS≥10）的局部復發、不可切除或轉移性TNBC患者的治療［64］。

對于pembrolizumab治療早期TNBC的系列研究Ⅰb期KEYNOTE-173試驗［65］初步結果顯示，pembrolizumab聯合化療的新輔助治療（加或不加卡鉑），在局部晚期TNBC患者中都具有良好的抗腫瘤活性，且不會顯著增加毒性。在Ⅱ期臨床試驗I-SPY2［66］中，接受pembrolizumab聯合新輔助化療的HER2陰性的乳腺癌患者pCR率高于單獨使用新輔助化療組。在此基礎上進行的Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-522［67-68］表明，在既往未經治療的Ⅱ期或Ⅲ期TNBC患者中，與單純新輔助化療相比，pembrolizumab聯合新輔助化療并在輔助治療階段繼續使用可顯著提高pCR率，并延長無事件生存期，明顯提高生存獲益，證實了pembrolizumab在TNBC新輔助治療中的價值。

3.1.2 Atezolizumab

IMpassion130試驗［69-70］是首個在晚期TNBC中獲得陽性結果的免疫治療Ⅲ期臨床試驗，評價了在白蛋白結合型紫杉醇標準化療基礎上聯合atezolizumab的療效，結果顯示，聯合治療組的PFS明顯延長，其中PD-L1陽性亞組獲益更為明顯，且顯著改善OS。繼IMpassion130研究后，開展了類似的方案研究，即紫杉醇聯合atezolizumab用于一線治療晚期TNBC（IMpassion131試驗）。然而atezolizumab聯合紫杉醇的療法卻未能改善患者PFS和OS［71］。導致二者出現差異的影響因素可能包括化療藥協同作用不同、TNBC本身異質性、紫杉醇治療前激素的預處理等，抑或是需要一系列比PD-L1表達更好的生物學指標來遴選優勢人群。另外，在早期TNBC新輔助治療方面，Ⅲ期臨床試驗IMpassion031［72］證實，atezolizumab聯合標準化療方案可顯著改善早期TNBC患者的pCR率，且具有較好的安全性。

3.1.3 Durvalumab

Durvalumab是一種PD-L1單克隆抗體，SAFIRO2-BREAST IMMUNO試驗［73］觀察durvalumab對轉移性乳腺癌的療效，給予經過6～ 8個化療周期后未進展的TNBC患者durvalumab治療或維持化療，結果顯示，durvalumab組OS顯著延長。GeparNUEVO研究將durvalumab應用于TNBC新輔助治療中，觀察到pCR率提高，iDFS、DDFS改善，OS亦有獲益的趨勢［74］。

3.2 細胞免疫治療

嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）-T細胞療法是一種過繼性細胞免疫療法，利用基因工程修飾患者外周血T細胞，賦予T細胞靶向識別腫瘤細胞的特性，經體外擴增培養后回輸到患者體內，從而對腫瘤進行精準殺傷［75］。CAR-T細胞療法已在惡性血液系統腫瘤中取得初步成效，但其在實體腫瘤中的應用仍處于探索階段。以受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（receptor tyrosine kinase like orphan receptor，ROR1）為靶點的CAR-T治療晚期TNBC患者的Ⅰ期臨床試驗數據已公布，7例ROR1表達超過20%的患者中，2例患者疾病穩定，分別維持了15和19周；其中1例患者在疾病穩定一段時間后，接受了第2次細胞回輸，疾病出現部分緩解［76］。另外，TROP2、GD2、MUC1、CD44v6和EpCAM等也是TNBC中較有希望的治療靶點［77］。

3.3 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是抗腫瘤的主動免疫治療方式之一，其原理是將腫瘤抗原導入患者體內，激活或增強機體免疫系統，產生有效的抗腫瘤免疫反應，從而殺傷或清除腫瘤細胞［78］。目前正在開發中的TNBC疫苗主要有肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、HIF-1α疫苗、癌-睪丸抗原疫苗等［79］。腫瘤疫苗可誘導較為持久的免疫，且通常不會產生嚴重不良反應，相對安全且能有效地治療癌癥，已成為腫瘤治療領域的研究熱點［80］。

3.4 免疫治療聯合靶向治療

除了與化療聯合之外，其他的免疫聯合治療方式也顯示出有潛力的抗腫瘤活性。TOPACIO/KEYNOTE-162試驗［81］旨在評估PARP抑制劑niraparib聯合pembrolizumab在晚期或轉移性TNBC中的療效和安全性，結果顯示，總人群的ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為21%和49%，且無論BRCA突變狀態如何，nirapari聯合pembrolizumab均顯示出較好的抗腫瘤活性和安全性，其中在BRCA突變人群中療效更為明顯。I-SPY2試驗［82］表明，在標準化療方案中加入durvalumab聯合olaparib可使Ⅱ～ Ⅲ期TNBC患者的pCR率提高20%。聯合CDK4/6抑制劑治療和抗PD-1免疫治療亦有提高癌癥療效的潛力。Dinaciclib是一種靜脈注射CDK抑制劑，在Ⅰb期劑量遞增試驗［83］中，其與pembrolizumab聯合用于晚期TNBC患者，顯示出協同抗腫瘤作用和較可控的安全性。

基于上述多項不同階段臨床試驗及取得的相關研究結果，免疫治療有望為TNBC患者帶來福音。然而免疫治療的推廣和全面投入臨床仍面臨著很大的挑戰，如療效預測生物標志物的確定、免疫療效最佳終點的評估、最佳治療介入時間及持續時間的選擇、聯合化療藥物的決策、藥物不良反應及長期毒性等問題。隨著這些問題的解決，免疫治療將有更為廣闊的臨床應用前景。

4 結語

TNBC是一種惡性程度高、易復發轉移且預后差的乳腺癌亞型，對內分泌治療及傳統抗HER2靶向治療不敏感，化療是其主要的治療手段。隨著組學的發展和對TNBC分子分型的深入研究，靶向治療和免疫治療正在改變TNBC的臨床實踐，以TNBC分子分型導向的治療策略有望為“分類而治”的精準治療策略添磚加瓦。然而，現有的治療選擇依舊有限，提高TNBC療效仍有很多問題和挑戰，如全面解析TNBC生態系統、開發臨床可及的新靶點、探索更優的藥物聯用策略、研究耐藥機制及解決策略等。未來還需對TNBC異質性進一步深入了解，包括不同腫瘤的特征和每例患者的獨特特征，以及尋找循證醫學證據、開展精準臨床試驗，以進一步改善TNBC患者的預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。