糖尿病合并非梭狀菌皮膚軟組織產氣性感染二例臨床診療分析

吳遠，呂宏軍，姚孝禮，劉娟

本文要點：

由大腸埃希菌、鏈球菌、肺炎克雷伯菌等非梭狀菌引起的產氣性感染在血糖控制不佳的糖尿病患者中較常見，而糖尿病合并非梭狀菌產氣性感染患者多起病急、病情進展迅速、預后不佳，多學科協作、早期聯合使用廣譜抗生素和及時、有效的清創及必要的手術是改善此類患者預后的關鍵。

美國傳染病學會在2014年更新、發布的《皮膚和軟組織感染的診斷、管理實踐指南》［1］中指出，由梭狀菌屬引起的快速進展的產氣性感染稱為氣性壞疽，而非梭狀菌如大腸埃希菌、鏈球菌、肺炎克雷伯菌等也可導致產氣性感染［2］。與氣性壞疽相同，非梭狀菌引起的產氣性感染進展也較迅速，且易形成嚴重的急性感染并產生大量毒素，進而導致受累組織、肌肉廣泛壞死及明顯的全身感染中毒癥狀，情況嚴重時甚至會導致膿毒癥、多器官功能衰竭、截肢或死亡。本文報道了2例糖尿病合并非梭狀菌皮膚軟組織產氣性感染患者并進行了文獻復習，以期提高臨床醫師對非梭狀菌皮膚軟組織產氣性感染的認識。

1 病例簡介

1.1 病例1 患者，男，53歲，因“肛周疼痛2周，右下肢腫脹和疼痛7 d、加重3 d”于2020-10-21入住西安交通大學第一附屬醫院內分泌代謝科?；颊?周前無明顯誘因出現肛周疼痛，就診于他院并被診斷為“肛周膿腫”，予抗感染、局部切開引流（具體不詳）后肛周疼痛緩解；7 d前出現右下肢腫脹、疼痛，未予重視；3 d前右下肢腫脹、疼痛明顯加重，自覺發熱（未測體溫）?；颊咦允鲇刑悄虿〔∈?年，口服二甲雙胍（1 g/次，2次/d）、格列齊特（80 mg/次，1次/d）進行降糖治療，自測隨機末梢血糖波動于15～16 mmol/L（參考值：＜11 mmol/L）。入院查體：體溫37 ℃，脈搏102次/min，呼吸頻率 20次/min，血壓115/66 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；意識清晰、精神差；肛門3點至6點方向可見一大小為4 cm×3 cm的腫脹區域，周圍質硬，中央少許波動感，伴觸痛；右下肢腫脹明顯、皮膚紫紅，右小腿皮膚可見張力性膿皰；右下肢皮溫升高，觸痛陽性，觸診有捻發感；大腿背側、內側及小腿背側可觸及波動感；右側足背動脈搏動減弱；膝關節活動受限；右大腿圍為54 cm，右小腿圍為41 cm；余查體未見明顯異常。

實驗室檢查：白細胞計數為15.3×109/L〔參考范圍：（3.5～9.5）×109/L〕，中性粒細胞百分比為91.2%（參考范圍：40.0%～75.0%），直接膽紅素為36.5 μmol/L（參考范圍：0～3.4 μmol/L），總膽紅素為52.2 μmol/L（參考范圍：3.4～17.1 μmol/L），白蛋白為24.1 g/L（參考范圍：40.0～55.0 g/L），隨機血糖為13.9 mmol/L（參考范圍：3.9～6.1 mmol/L），糖化血紅蛋白為8.8%（參考范圍：4.0%～6.0%），C反應蛋白為263.2 mg/L（參考范圍：0～10.0 mg/L）、降鈣素原為1.35 μg/L（參考范圍：0～0.50 μg/L）；尿糖（+），尿酮體（+）；血紅蛋白、血小板計數、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、尿素氮、肌酐、血電解質、心肌酶譜、肌紅蛋白、凝血功能指標均未見異常。動脈血氣分析：pH值為7.58（參考范圍：7.35～7.45），氧分壓為61 mm Hg（參考范圍：80～100 mm Hg），二氧化碳分壓為30 mm Hg（參考范圍：35～45 mm Hg），HCO3-為 28.1 mmol/L（參考范圍：22.0～27.0 mmol/L），堿剩余（BE）為-6.2 mmol/L（參考范圍：-3.0～3.0 mmol/L），乳酸為2.8 mmol/L（參考范圍：0.5～1.6 mmol/L）。右下肢清創后收集膿血進行細菌涂片檢查，油鏡視野下見中等量革蘭陽性球菌、革蘭陰性球菌、革蘭陰性桿菌；行細菌培養示咽峽鏈球菌、大腸埃希菌生長；行血培養未見細菌生長。行心電圖檢查示竇性心動過速；行胸部CT檢查示雙肺間質性改變、左側少量胸腔積液，下肢CT檢查示右下肢軟組織腫脹并積氣（圖1）。

圖1 病例1下肢CT檢查結果Figure 1 CT examination result of Case 1

患者入院后右下肢腫脹、疼痛仍加劇，伴發熱、體溫最高達40 ℃，經多學科會診考慮為右下肢產氣菌感染，遂轉入單間病房隔離并予以補液、糾正酮癥、使用胰島素調控血糖等對癥支持治療，同時根據臨床經驗及藥物敏感性試驗結果先后給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g/次，1次/12 h）、萬古霉素（1 g/次，1次/12 h）、美羅培南（1 g/次，1次/8 h）、奧硝唑（0.5 g/次，1次/12 h）進行抗感染治療?；颊呷朐汉蟮?天即于床旁行右下肢清創探查術及負壓封閉引流（vacuum sealing drainage，VSD）：自右側大腿外側中下段至膝關節上做一長約30 cm切口，術中見組織間隙大量氣體及膿血（約600 ml），部分肌肉組織失去活力及彈性，清除壞死組織并分別于切口上、下方留置引流管，負壓持續吸引出灰褐色渾濁分泌物?；颊咝g后體溫逐漸下降，右大腿腫脹、疼痛逐漸減輕，捻發感消失，但右小腿仍有腫脹、疼痛及捻發感?；颊呷朐汉蟮?2天于手術室行右小腿清創探查術：在小腿外側遠端做一長約10 cm切口，術中見切口表面附著大量黃褐色膿性分泌物且切口緣發黑、壞死，部分深筋膜壞死，組織彈性差、表面有膿性分泌物附著，大量膿性分泌物積聚于肌肉組織間隙，可見部分肌肉壞死；徹底清除壞死及失活組織后安裝VSD裝置并縫合切口。

患者入院后第18天復查血常規：白細胞計數為4.6×109/L，中性粒細胞百分比為69.9%，血紅蛋白為74 g/L，血小板計數為233×109/L；復查C反應蛋白＜10 mg/L，降鈣素原＜0.05 μg/L；復查右大腿圍為43 cm，右小腿圍為39 cm。遂將患者轉回當地醫院治療，出院診斷：（1）2型糖尿病，糖尿病酮癥；（2）右下肢感染；（3）肛周膿腫。后與當地醫院聯系得知患者經治療后已好轉出院。

1.2 病例2 患者，男，51歲，因“左足底潰瘍2周，左下肢腫脹、疼痛3 d”而于2019-09-14入住西安交通大學第一附屬醫院內分泌代謝科?；颊?周前無明顯誘因出現左足底皮膚潰瘍，未予重視；3 d前出現左下肢腫脹、疼痛并迅速進展，伴氣促、發熱（最高體溫達40 ℃）?；颊咦允鲇刑悄虿〔∈?年，未進行規律治療及監測血糖。入院查體：體溫37 ℃，脈搏140次/min，呼吸頻率32次/min，血壓77/50 mm Hg；嗜睡狀態，全身皮膚濕冷；雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕性啰音，未聞及干性啰音；心律齊，心率140次/min，心臟各瓣膜區未聞及雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾未觸及；左下肢腫脹、皮膚青紫并可見多發性大小不等的張力性膿皰；左下肢皮溫升高，觸痛陽性，觸診有捻發感；膝關節活動受限；左足腫脹、皮膚青紫，左足底、踝外側、足跟處分別見一2 cm×2 cm、4 cm×6 cm、6 cm×6 cm大小潰瘍，底部發黑，無明顯滲出，有惡臭；左側足背動脈未捫及搏動。實驗室檢查：白細胞計數為12.1×109/L，中性粒細胞百分比為87.5%，天冬氨酸氨基轉移酶為99 U/L（參考范圍：15～40 U/L），白蛋白為23.6 g/L，尿素氮為16.61 mmol/L（參考范圍：3.10～8.00 mmol/L），肌酐為174 μmol/L（參考范圍：57～97 μmol/L），隨機血糖為21.8 mmol/L，肌酸激酶為2 610 U/L（參考范圍：50～310 U/L），肌酸激酶同工酶為57 U/L（參考范圍：0～24 U/L），肌紅蛋白＞12 000.0 μg/L（參考范圍：0～146.9 μg/L），C反應蛋白為324.1 mg/L，降鈣素原為74.21 μg/L；尿蛋白（++）；血紅蛋白、血小板計數、丙氨酸氨基轉移酶、膽紅素、血電解質、凝血功能指標均未見異常。動脈血氣分析：pH值為7.41，氧分壓為81 mm Hg，二氧化碳分壓為23 mm Hg，HCO3-為14.6 mmol/L，BE為-10 mmol/L，乳酸為7.6 mmol/L。收集膿液行細菌涂片檢查示革蘭陽性球菌，細菌培養示無乳鏈球菌、星座鏈球菌生長，血培養示星座鏈球菌生長。行心電圖檢查示竇性心動過速；行床旁彩超示左下肢皮下軟組織腫脹；行床旁胸部X線檢查示左側胸腔積液、右下肺條片狀密度增高影。

患者入院后積極予以補液、使用胰島素降糖等對癥支持治療，經多學科會診后根據臨床經驗及藥物敏感試驗性結果先后予以美羅培南（1 g/次，1次/8 h）、利奈唑胺（0.6 g/次，1次/12 h）、萬古霉素（1 g/次，1次/12 h）、青霉素鈉（480萬U/次，1次/6 h）進行聯合抗感染治療，同時予以局部創口換藥；后因患者病情加重而予以氣管插管、有創呼吸機輔助通氣及持續性腎臟替代治療等，但患者入院第13天因出現多器官功能衰竭而未能獲得進一步外科干預機會，最終死亡。最后診斷：（1）2型糖尿病，糖尿病足，左下肢皮膚軟組織產氣性感染；（2）橫紋肌溶解癥；（3）肺部感染；（4）膿毒癥，膿毒癥休克；（5）多臟器功能障礙綜合征。

2 文獻復習

以“糖尿病”“產氣性感染”為中文關鍵詞檢索中國生物醫學文獻數據庫，以“diabetes mellitus”“gas-forming infection”為英文關鍵詞檢索PubMed，共篩選出近10年發表的關于糖尿病合并非梭狀菌皮膚軟組織產氣性感染的文獻8篇［3-10］，其中中文文獻5篇，英文文獻3篇，包括8例病例（編號為1～8），詳見表1。

表1 近10年文獻報道的糖尿病合并非梭狀菌皮膚軟組織產氣性感染病例總結Table 1 Summary of nearly 10-year reported cases with non-clostridial gas-forming infection in diabetes

3 討論

非梭狀菌如鏈球菌、葡萄球菌等在一定條件下可以大量繁殖并產生透明質酸酶等外毒素，繼而導致組織缺血、壞死、溶解，同時細菌依靠壞死組織中的糖等底物通過細胞呼吸作用產生二氧化碳、氫氣、氮氣等，進而導致組織層分離并產生特征性皮下氣腫。BRUCATO等［2］通過對大西洋健康系統（Atlantic Health System）中25例下肢產氣性感染患者進行回顧性分析發現，其致病菌均為非梭狀菌、沒有由梭狀菌引起的氣性壞疽，提示與梭狀菌相比，非梭狀菌引起的產氣性感染在臨床實踐中可能并不少見，由于梭狀菌與非梭狀菌引起的產氣性感染臨床表現類似，因此常需等待病原學涂片、培養結果進行鑒別診斷。

研究表明，非梭狀菌引起的產氣性感染常出現于創傷后、術后或自發出現，感染部位多見于四肢，也可見于胸腹部、頸部、背部、臀部及會陰部［11］；80%～90%的非梭狀菌產氣性感染患者合并糖尿?。?，11］，而中性粒細胞功能障礙、慢性高血糖狀態、糖尿病相關并發癥等糖尿病相關免疫抑制狀態可能是糖尿病患者非梭狀菌產氣性感染的易感因素［12］。

TAKAZAWA等［11］通過對日本Tokai大學醫學院2005—2015年收治的24例非梭狀菌產氣性感染患者進行回顧性分析發現，8.3%（2/24）的患者為肺炎克雷伯菌單一感染，91.7%（22/24）的患者為混合感染。BRUCATO等［2］進行的一項回顧性分析發現，非梭狀菌產氣性感染患者最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌〔54.84%（17/31）〕，最常見的致病菌屬為鏈球菌屬〔64.52%（20/31）〕。

對于糖尿病合并產氣性感染患者，需注意鑒別革蘭陽性球菌（包括金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌）、革蘭陽性桿菌、革蘭陰性桿菌（包括腸桿菌、肺炎克雷伯菌）及部分厭氧菌（如弧菌）引起的單一或混合感染，而在未取得病原學證據之前進行早期經驗性治療聯合使用廣譜抗生素治療至關重要，萬古霉素或利奈唑胺聯合哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林舒巴坦或美羅培南可覆蓋常見產氣菌。此外，及時進行細菌涂片、革蘭染色及細菌培養有助于根據藥物敏感性試驗結果進一步調整抗感染治療方案，若細菌涂片及培養明確為非梭狀菌產氣性皮膚軟組織感染，則可選用的抗生素包括含β-內酰胺酶抑制劑的青霉素（如阿莫西林/克拉維酸、阿莫西林/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦）、碳青霉烯類（如厄他培南、亞胺培南、美羅培南）、2代及3代頭孢菌素+克林霉素或甲硝唑；若細菌涂片及培養明確為梭狀菌引起的氣性壞疽，則應首選青霉素、克林霉素、四環素或氯霉素［12］。在強有力的抗感染治療同時進行早期、徹底的外科清創是產氣性感染最有效的治療手段，而對于病情嚴重尤其是肌酸激酶明顯升高或嚴重肌肉壞死者，應考慮截肢。

非梭狀菌產氣性皮膚軟組織感染患者全身狀況惡化速度較快，就診時多伴有膿毒癥和膿毒癥休克，并可能很快出現多器官功能衰竭，預后較差，病死率為42.9%～64.5%，而腹膜后感染、高乳酸血癥（血乳酸≥4.0 mmol/L）及入院時出現彌散性血管內凝血均與院內死亡風險升高相關［11］。本文病例1、2均為血糖長期控制不佳的中年男性糖尿病患者，并均以局部小創口感染起病，繼發下肢皮膚軟組織產氣性感染的典型臨床癥狀和體征，包括快速進展的腫脹伴劇烈疼痛、皮膚張力性膿皰，局部觸診有捻發音、捻發感等；病例1入院時尚未合并感染性休克及多器官功能障礙、肌酸激酶不高，提示產氣性感染尚未引起肌肉壞死，而病例2入院時即合并感染性休克、多器官功能障礙、高乳酸血癥、肌肉壞死，高度提示預后不佳。本文病例1、2入院后均積極予以控制血糖、對癥支持及臟器功能維持治療，行細菌涂片檢查均未發現特征性粗大短棒狀桿菌，提示非梭狀菌所致產氣性皮膚軟組織感染。在未取得細菌培養證據前，早期經驗性治療同時使用可以覆蓋革蘭陽性球菌、革蘭陽性桿菌、革蘭陰性桿菌甚至部分厭氧菌的廣譜抗生素是病例1得以成功救治的關鍵之一。此外，早期、徹底的外科清創也是最有效的產氣性皮膚軟組織感染治療手段，而這也是病例1得以獲得良好預后的又一關鍵因素，反觀病例2則因多器官功能衰竭，未能獲得進一步外科干預機會而死亡。

綜上所述，糖尿病合并非梭狀菌產氣性皮膚軟組織感染患者起病急、進展快，病情兇險，病死率高，臨床特點主要包括快速加重的腫脹、疼痛，局部皮膚呈暗褐色、古銅色或青紫色，皮膚表面可見張力性膿皰，查體可及捻發音、捻發感，影像學檢查可見到皮下軟組織內大量氣體，常見致病菌包括球菌、腸桿菌、肺炎克雷伯菌等。多學科協作對糖尿病合并非梭狀菌產氣性皮膚軟組織感染的診斷及治療非常重要，而在控制血糖、對癥支持、維持臟器功能及強有力地抗感染治療基礎上積極行及時、徹底、有效地外科清創及必要的手術是成功救治此類患者的關鍵。

作者貢獻：吳遠、呂宏軍進行文章構思，文獻/臨床資料收集、整理；吳遠負責撰寫論文；姚孝禮、劉娟負責文章的質量控制、審校；姚孝禮負責論文的修訂；劉娟對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。