鐵離子失衡在阿爾茨海默病發病機制中的作用研究進展

郭爽，陳鳳燕，尹香，王璐，郭雪峰，余啟明，鄒珍友，舒偉*

晚期阿爾茨海默?。ˋD）患者的認知、情緒等心理活動異常，心理健康狀況不佳，身體功能也逐漸喪失［1］。隨著中國社會老年人口的快速增長，中國AD患者的數量正在迅速增加。然而，AD的發病機制尚不明確，能夠完全治愈AD或緩解癥狀的藥物尚未開發。因此，進一步了解誘發或促進AD的病理因素至關重要。

目前研究表明，基于觀察到AD患者大腦皮質、皮質下和白質區域的鐵含量升高，推測鐵離子負載過度可能在AD病理發展中有重要作用。海馬區鐵水平的增加是AD早期的一個重要特征，與記憶力水平呈負相關［2］。大腦中鐵負荷增加會加速β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊形成和過度磷酸化的Tau蛋白（pTau）纏結的聚集，并增加其毒性［3］。鐵、淀粉樣變性和AD之間的關系是多方面的。本文從4個基本的問題出發，系統地了解鐵在AD發病機制中的作用，相信以鐵為靶點的研究將為AD的臨床研究和靶向治療提供新的方向。

1 鐵穩態失調是AD的主要因素還是次要因素？

隨著時間的推移，鐵在大腦中積累，在30～40歲達到一個明顯的峰值。雖然有研究表明腦鐵水平相對穩定，但60歲以后個體之間的腦鐵分布存在異質性［4］。腦鐵水平相對下降可能反映出大腦鐵吸收減少或鐵釋放增加，腦鐵相對增加說明大腦鐵吸收增加或鐵釋放減少。腦鐵的增加可能受到以下幾個因素的影響，包括鐵轉運和儲存蛋白的不平衡、線粒體功能障礙、神經血管機制以及髓鞘破壞和失修。晚發性AD大多出現在65歲以后，與大腦鐵峰值一致，早發性AD最早出現在40歲，與大腦鐵水平的峰值相吻合［5］。

AD的兩個主要組織病理學特征是細胞外Aβ大量沉積形成老年斑和細胞內積聚異常修飾的pTau形成神經原纖維纏結（NFTs）?；谶@些明顯的病理特征，學者們對AD的發育機制提出了兩種假設：淀粉樣級聯假說和NFTs假說。淀粉樣級聯假說源于β-淀粉樣前體蛋白（APP）的淀粉樣降解途徑。這一假設表明，APP淀粉樣蛋白降解途徑產生的Aβ1～42具有顯著的神經毒性，引起神經元損傷，最終導致癡呆。NFTs假說起源于AD患者神經元中過度磷酸化的pTau聚集而形成的大量纖維纏結。這一假設表明，過度磷酸化的pTau與正常的pTau競爭與微管蛋白結合，破壞微管組裝和分解的動態平衡，并導致軸突運輸障礙和細胞內廢物積累，以致神經元逐漸退化，引起癡呆。隨著研究的深入，越來越多的學者提出了炎癥假說和金屬離子假說，不斷豐富著AD的發展機制。研究人員發現AD患者大腦中存在大量活化的星形膠質細胞和小膠質細胞，同時伴有腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-1β、IL-6等炎性因子的表達水平升高［6］，據此，提出了神經炎癥假說。這一假設表明，神經炎癥在AD中不是由老年斑（SPs）和NFTs激活的被動系統，而是像斑塊和纏結一樣，在疾病的發展中起著重要作用。有研究表明，銅、鐵、鋅、鎂、鋁等金屬離子參與了AD的發生和發展［7］。金屬離子可以影響神經元代謝，引起氧化應激，促進Aβ的沉積和SPs的形成。同時，還有研究表明，Aβ在大腦中的沉積及其毒性與銅、鐵、鋅和其他金屬離子在皮質和海馬中的代謝紊亂直接相關。此外，金屬穩態失衡可直接導致神經元功能障礙，并導致神經元細胞死亡［8］。在上述研究的基礎上提出的金屬離子假說強調金屬離子在AD發病中的作用，進一步補充了AD的發病機制。

金屬離子假說強調了衰老過程中金屬離子氧化還原循環不當的作用，以及大腦中金屬平衡失調是如何導致AD中的淀粉樣沉積、細胞功能障礙和凋亡。鐵并不是唯一在衰老和病變的大腦狀態下穩態失調的過渡金屬。銅和鋅在大腦中也起著重要的生理功能，但其濃度遠低于鐵。目前的發現表明，金屬平衡應包括在淀粉樣級聯假說的框架內。APP與AD的關聯已經被證實。APP經幾種酶處理，產生較小的片段，以一種未知的方式參與正常的細胞功能。APP被α-分泌酶（ADAM）或β-分泌酶（BACE-1）切割，產生細胞外可溶性蛋白sAPPα或sAPPβ片段。α途徑是非淀粉樣變性過程，而β途徑是淀粉樣變性過程。膜結合的C端片段，即在α和β裂解過程中產生的C83或C99，分別被γ-分泌酶裂解生成細胞外片段p3或Aβ40/42。Aβ42的增加導致不溶性細胞外淀粉樣纖維和淀粉樣斑塊的形成。Fe2+和Fe3+與APP和Aβ的相互作用促進了淀粉樣體聚集的程度和速度［9］。Aβ42和Aβ40均可以與鐵相互作用，但Aβ42片段形成淀粉樣體聚集的速度更快。此外，APP/PS1AD小鼠模型的體內鐵超載導致APP處理增加，神經信號改變，隨著淀粉樣斑塊形成的增加導致認知能力下降［10］。這表明腦鐵負荷直接與淀粉樣蛋白加工和斑塊形成的初始階段有關。雖然有發現表明AD腦的總鐵含量沒有改變，但區域分析提供了證據，AD大腦的活體MRI成像顯示海馬區中的鐵含量增加，海馬區是大腦中受淀粉樣變性影響的中央區域，這也表明鐵的沉積發生在淀粉樣斑塊周圍［11］。

因此，鐵穩態失調有可能在一定條件下通過促進Aβ形成而導致AD的發展，在某些類型的AD中有可能是AD發生的主要因素。

2 腦鐵失衡是源于外周鐵還是內源性腦鐵？

大腦中的鐵不均勻地分布于基底核區的神經元、腦毛細血管內皮細胞（BCECs）和膠質細胞。大腦需要比任何其他器官更多的儲備非血液鐵來執行其功能。首先，大腦是身體中代謝最活躍的器官之一，消耗人體大量的氧氣，這需要大腦有一定的鐵儲備，以確保在鐵狀態的潛在靜止期滿足人體能量需求。其次，鐵流入和流出大腦受到血腦屏障（BBB）、腦-腦脊液屏障（BCSFI）和血-腦脊液屏障（BCSFB）的嚴格控制［12］，這種調節存在于大腦的控制之外，使得大腦很難精細地調整鐵的流入和流出。再次，雖然成年大腦中神經元的生長和分裂很少，限制新的外源性鐵創造新的突觸連接，但富含鐵的少突膠質細胞持續需要大量的鐵元素。

鐵在大腦中的穩態平衡是通過6個不同的過程來協調的：運輸、攝取、儲存、利用、氧化還原循環和排出。鐵在全身的大部分運輸通過糖蛋白轉鐵蛋白（TF）進行。少突膠質細胞和脈絡叢細胞是產生TF的兩種神經細胞。TF在白質中的表達下降，皮質的暈區和周圍產生Aβ斑塊，表明該組織有損傷。除了分布在少突膠質細胞內，TF還在AD腦的星形膠質細胞中被發現異常，表明這些細胞中存在鐵穩態失衡［13］。

腦鐵攝取一般由轉鐵蛋白受體（TFR）1和二價金屬轉運體1（DMT1）調節。細胞外部分Fe2+可通過DMT1直接轉運到細胞內，Fe3+與轉鐵蛋白結合通過內吞作用與TFR1結合，在細胞內形成內質體。由于質子泵對內質體的作用，Fe3+從TF/TFR1復合物中解離并還原為Fe2+，Fe2+通過DMT1進入細胞質。在BBB的動脈內皮細胞和BCSFB的脈絡叢上皮細胞上TFR1高表達，在神經細胞和反應性小膠質細胞表面也有表達，以促進炎癥過程中神經元鐵的導入和小膠質細胞鐵的固存［14］。海馬區是一個受早期淀粉樣變嚴重影響的區域，海馬齒狀回（DG）是AD大腦中神經元和新分裂細胞TFR1高度表達的區域。AD患者在該區域形成Aβ斑塊的原因還沒有得到徹底的證實，但被假設與該區域無法限制鐵的攝入量有關。DMT1促進非轉鐵蛋白結合鐵（NTBI）在運輸過程中的攝取，其位于12號染色體上的基因序列（SLC11A2）在AD中常見突變［15］。此外，炎性細胞因子也會增加AD腦神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞內DMT1的表達。

細胞鐵的儲存、解毒和釋放是由鐵蛋白調節的，H-鐵蛋白作為鐵氧酶，在鐵蛋白的核心將Fe2+氧化為Fe3+并儲存。在正常衰老過程中，鐵蛋白的分布在整個大腦中保持不變。鐵蛋白主要存在于少突膠質細胞中，同時也存在于神經元、原質星形膠質細胞和小膠質細胞中。體內MRI測量表明，與對照組相比，年輕晚發性AD患者的基底核鐵蛋白含量更高，而老年晚發性AD患者的基底核鐵蛋白含量沒有明顯變化［16］。AD腦在淀粉樣斑塊和血管周圍呈現出小膠質鐵蛋白高表達，腦脊液鐵蛋白水平升高在AD中也很明顯。

部分進入細胞的Fe2+被線粒體利用，如frataxin、mitoNEET和大腦中需要鐵作為電子載體的其他酶。frataxin被認為在神經元對Fe-S簇的組裝中起著鐵伴侶的作用。此外，最近發現了一種線粒體外frataxin，可以穩定烏頭酶中的Fe-S簇，為胞質烏頭酶/鐵調節蛋白（IRP）1提供分子控制［17］。mitoNEET是線粒體外葉中控制鐵的蛋白質。其通過控制導入線粒體的鐵量和控制線粒體呼吸產生的氧化物來調節最大呼吸速率。鐵基質摻入和氧化應激的增加有效增強了線粒體呼吸能力，進而減少了mitoNEET。據推測，frataxin和mitoNEET的損傷或功能障礙涉及AD的幾個方面，包括活性氧（ROS）控制、氧化還原控制和血紅素代謝。然而，沒有研究表明frataxin和mitoNEET功能障礙與淀粉樣蛋白的產生直接相關。

機體需要鐵的氧化還原循環滿足產生ROS的細胞能量需求。細胞外和細胞內的H-鐵蛋白將可溶性Fe2+氧化成不溶性Fe3+來解毒和儲存鐵。亞鐵被銅藍蛋白和亞鐵氧化酶氧化，隨后由膜鐵轉運蛋白和鐵轉運蛋白以Fe3+的形式排出。體內STEAP3和外周膜細胞朊蛋白（PrPc）還原Fe3+，通過TFR和NTBI促進鐵的內流［18］。Aβ與PrPc的結合會損害鐵還原酶活性，PrPc的丟失會導致大腦鐵超載，同時TF和TFR1轉錄升高。

鐵轉運蛋白參與鐵的排出。鐵轉運蛋白與氧化鐵酶（如銅藍蛋白）一起將細胞內的Fe2+轉運并氧化為Fe3+。由此產生的Fe3+通過細胞膜的鐵轉運蛋白1（FPN1）被運出細胞。鐵調素主要由肝臟分泌，以控制周圍鐵水平。如果鐵在鐵轉運蛋白核心中沒有被氧化，鐵調素就會與鐵轉運蛋白結合并觸發受體配體復合物的內化和降解。在AD小鼠模型中，鐵蛋白的減少與受損血管附近的血紅素顆粒沉積有關，這表明血管功能障礙改變了AD腦鐵的流動和代謝穩定［19］。

鐵在大腦中通過運輸、攝取、儲存、利用、氧化還原循環和排出6個過程維持穩態平衡。腦鐵攝取由TFR1和DMT1調節，TFR1在神經細胞和反應性小膠質細胞表面表達，以促進炎癥過程中神經元鐵的導入和小膠質細胞鐵的固存，海馬齒狀回（DG）是AD大腦中神經元和新分裂細胞TFR1高度表達的區域；DMT1促進NTBI在運輸過程中的攝取，炎性因子會促進其表達。少突膠質細胞和脈絡叢細胞產生的TF負責全身大部分的鐵運輸，TF在AD大腦中的表達下降，這表明鐵穩態失衡與AD有關。主要存在于少突膠質細胞中的鐵蛋白調節細胞的鐵儲存，腦脊液鐵蛋白水平升高在AD中也很明顯。Fe2+在線粒體被利用，如frataxin（共濟蛋白）可以穩定神經元中的Fe-S簇，mitoNEET可以控制導入線粒體的鐵量，線粒體的損傷或功能障礙涉及AD的多個方面。機體需要鐵的氧化還原循環滿足產生ROS的細胞能量需求。鐵過量的氧化還原產生過量的ROS，進而誘發AD（圖1）。

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圖1 大腦中鐵穩態失衡與AD發生發展的關系示意圖Figure 1 Schematic diagram of the relationship between the imbalance of iron homeostasis in brain and the occurrence and development of AD

由此看來，腦體失衡在一定程度上發生在外周鐵運輸、攝取、儲存、利用、氧化還原循環和排出這一過程中，任何一個環節的異常均會導致腦鐵失衡的發生。

3 AD腦鐵失衡是由功能失調還是鐵調節系統不堪重負引起？

根據尸檢報告，人腦中的總鐵沉積與年齡呈正相關，在殼核、蒼白球和黑質的基底核區含有高濃度的鐵，而大腦皮質、腦干和小腦含有低濃度的鐵［20］。神經細胞中的鐵穩態主要受參與鐵代謝的mRNAs轉錄水平的調控。參與腦鐵代謝的蛋白質主要包括IRP、TF、TFR1、鐵蛋白、FPN1、DMT1等。編碼TFR1、鐵蛋白、FPN1和DMT1的mRNA均含有一種特殊的氨基酸序列，稱為鐵調節元件（IRE）。鐵通過作用于IRE位點來調節鐵相關蛋白的轉錄，從而維持細胞內鐵的穩態［21］。低氧誘導因子（HIF）-1和HIF-2的轉錄調控著所有細胞類型的鐵平衡。HIF1和HIF2在結構上相似，但其有獨特的糖酵解控制，在大腦離散細胞中表達。HIF由一個胞質亞單位HIFα和一個核亞單位HIFβ組成。HIF異二聚體在低鐵、低氧或高一氧化氮（NO）條件下形成，產生含鐵調節元件（IREs）的靶RNA轉錄物，包括TFR1和DMT1。當鐵和氧充足時，HIFα的降解由泛素-蛋白酶體系統介導。缺血性事件、鐵負荷或蛋白酶體功能紊亂改變了AD患者的HIF功能，降低了TFR1和DMT1水平。有研究用脯氨酰-羥化酶抑制劑穩定正常衰老小鼠的HIF可增強海馬記憶，為AD提供了一種潛在的治療方法［22］。鐵螯合劑，如M30，可上調皮質神經元中的HIF和HIF活化化合物［23］。

經過不斷深入的研究，人們發現了一種抗菌肽——Hepcidin，其是鐵穩態的重要因素，特別是腦鐵穩態［24］。FPN1是體內Hepcidin的主要受體。研究表明，Hepcidin通過Hepcidin和FPN1之間的直接相互作用調節鐵的穩態，誘導FPN1的內化和降解，降低細胞輸出鐵的能力，從而增加細胞內鐵超載的可能性［25］。細胞實驗表明，Hepcidin不僅下調了FPN1的表達，而且還下調了TFR和DMT1的表達［26］。上述結果表明，Hepcidin既通過控制細胞的鐵輸出，又通過調節細胞的鐵輸入來調節鐵的穩態。

除了調節鐵相關蛋白外，APP和pTau還起調節鐵的作用。研究表明APP是鐵穩態的某種調節因子，其可以與FPN1相互作用，調節鐵離子的流出［27］。pTau作為細胞內微管相關蛋白，可將產生的APP轉運到細胞表面，促進鐵的輸出。同時Tau基因敲除小鼠會產生年齡依賴性的鐵積累和腦萎縮，鐵在原代培養神經元中的滯留是由于APP表面轉運減少所致，提示Tau介導的鐵穩態可能依賴于APP［28］。

腦鐵平衡受到多種調節鐵的相關蛋白的調控和APP及pTau對鐵的調節作用，因此可以推測，AD腦鐵失衡是由功能失調引起的。

4 AD的病因是Aβ斑塊形成、鐵失穩態，還是兩個過程的協同作用？

4.1 Fe與Aβ沉積和τ過渡磷酸化 研究表明，鐵代謝紊亂可以誘導Aβ的產生和積累［29］，因為鐵可以作用于APP mRNA的IRE位點，從而增強內源性APP的翻譯和表達。研究人員利用透射電子顯微鏡（TEM）證實，鐵以氧化鐵（Fe3O4）磁鐵礦納米粒子的形式存在于SPs的核心中。這為鐵積累和Aβ聚集相關提供了金屬生物學證據。后來，利用X射線磁性圓二色吸收譜再次揭示了人類SPs中存在磁鐵礦。磁鐵礦，作為一種多晶氧化鐵，不是人腦的正常特征，其含量升高表明異常的鐵氧化還原與AD有關。此外，TELLING等［30］利用高級亞顯微分辨率X射線顯微技術，找到了SPs結構與鐵形成淀粉樣鐵復合體的直接關系。Aβ通過肽的親水N端區域的3個組氨酸殘基和1個酪氨酸殘基與鐵結合，這有助于穩定這些鐵離子。研究還發現，亞鐵離子與Aβ的結合降低了肽螺旋結構并增加了肽的β-片段含量，這表明亞鐵離子通過增強肽與肽之間的相互作用促進淀粉樣單體形成低聚物和原纖維［31］。除促進Aβ聚集外，高鐵水平可影響APP的淀粉樣變性過程。鐵對APP的α-分泌酶切割活性有調節作用。α-分泌酶和β-分泌酶從非活性狀態轉化為活性狀態的過程受呋喃調節，鐵可以在轉錄水平上調節呋喃的表達。過量的鐵會抑制有利于β分泌酶激活的呋喃的表達，從而促進淀粉樣蛋白途徑中Aβ的產生［32］。

體外研究也發現鐵可以促進Aβ肽的聚集和細胞毒性的增強。然而，關于鐵和Aβ的作用卻有不同的看法。有研究發現，Fe2+和Fe3+與APP和Aβ相互作用，促進Aβ聚集成纖維狀。Fe2+還可以與Aβ蛋白的氨基酸相互作用，這可能以不同于銅和鋅的方式改變淀粉樣蛋白的形式。與Aβ結合的Fe3+很容易還原為Fe2+，并增加ROS的產生，從而導致β-分泌酶將Aβ42切割成毒性更強的Aβ低聚物，加速神經元死亡［33］。重要的是，Aβ會損傷線粒體功能，將Fe3+轉化為具有氧化還原活性的Fe2+，并誘導氧化應激，從而加重鐵超載和AD狀況。另一項研究表明，Aβ能顯著降低鐵的氧化還原能力，這可能表明Aβ在AD發病過程中具有神經保護和金屬螯合作用，但在一定條件下會產生毒性［34］。

除了Aβ外，鐵還可以與pTau結合，誘導pTau磷酸化，并聚集磷酸化的pTau。NFTs是AD的另一主要病理特征，磷酸化的pTau就是NFTs的主要組成部分。研究發現神經元NFTs中有鐵沉積，在AD發病過程中pTau間接參與了腦神經元鐵離子的傳遞［35］。

4.3 Fe與自噬 自噬是一種由溶酶體驅動的高度保守的蛋白質水解系統，可以去除功能失調的細胞器和錯誤折疊的蛋白質，從而在應對各種不利的環境壓力和維持細胞活力方面發揮重要作用。自噬不足可引起細胞內蛋白質積累，從而損害細胞功能，而自噬過度也可破壞細胞微環境，造成細胞損傷。在AD腦中發現了自噬不足和自噬過度，自噬不足可能在AD錯誤折疊蛋白的積累中發揮更重要的作用，如pTau和Aβ的積累［36］。最近的一項研究表明，細胞內pTau的積累會反過來破壞IST1基因調控的內吞體分選轉運復合體（ESCRT）-Ⅲ復合物形成和自噬體-自溶體融合，加重自噬缺陷，從而在AD中形成pTau積累和自噬缺陷之間的惡性循環［37］。泛素蛋白酶體系統（UPS）在AD腦中的活性降低，UPS活性與自噬功能密切相關。鐵離子可以與UPS組分結合，改變自噬過程。因此，自噬應該是AD的一個有前景的治療靶點。鐵的攝取和鐵相關脂褐素的溶酶體積累誘導自噬缺陷。富含鐵的自體溶酶體可以產生更多的ROS，從而對自體溶酶體膜造成損害［38］。鐵蛋白是一種儲存鐵的細胞內蛋白質，因此與自噬缺陷相關的鐵蛋白升高在AD中積累鐵和介導鐵毒性方面起著重要作用。同時，細胞質中的鐵含量增加會使鐵蛋白飽和，阻止鐵蛋白進入自溶體，從而加劇鐵的積累。

4.4 Fe與突觸 突觸損傷是AD的早期病理特征，與AD的認知功能障礙呈正相關。鐵離子的穩態對維持突觸功能至關重要。據報道，膳食鐵是突觸形成所必需的，缺鐵會減少果蠅生物鐘回路中突觸的形成［39］。鐵介導抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）依賴性刺激鈣誘導通路和海馬突觸的可塑性。NTBI增加“氧化張力”，這對基礎突觸傳遞和長期增強均很重要。在鐵含量升高的情況下，突觸活性的增加會導致鐵超載，這與細胞毒性效應相一致。另一方面，長期過量鐵暴露會導致小鼠學習和記憶障礙，包括突觸和記憶相關蛋白的廣泛分子改變［40］。

4.5 Fe與腦淀粉樣血管病變 AD小鼠模型腦微血管鑄型顯示微血管結構發生改變，并伴有Aβ的附著和沉積［41］。CAA導致Aβ在腦膜和腦內血管沉積。CAA在超過50%的老年人中出現，在50%的AD病例中也有發現，這突出表明CAA在衰老的大腦中很常見，但并不總與AD相關。伴和不伴有CAA的AD患者組織鐵負荷存在差異；伴有嚴重CAA的AD患者的組織中非血紅素鐵顯著升高，尤其是在大血管壁［42］。由此推測Aβ清除不當和BBB鐵的積聚可導致異常血管生成和腦血管系統的衰老。這些環境條件開啟了神經血管解耦、血管退行性變、血管平滑肌丟失、腦灌注不足和神經血管炎癥的過程。最終，這些情況導致BBB滲漏、引流不當、神經元環境中的化學失衡以及突觸功能障礙和丟失。淀粉樣蛋白沉積的來源是異質性的，目前尚不清楚紅細胞Aβ水平如何與CAA相關。然而，紅細胞功能障礙有助于解釋AD閉塞血管的低灌注和血紅素沉積。

綜上所述，鐵穩態失衡參與多重機制影響AD的發生和發展，同時也促進Aβ的形成與集聚，因此AD的病因是Aβ斑塊形成與鐵失穩態失衡這兩個過程的協同作用。

5 小結

AD的發病機制是異質性的，有許多與其進展相關的生理特征。老化的AD大腦可能吸收更多鐵，運輸鐵不當，或釋放鐵不足，導致鐵離子負荷。鐵水平的增加通過調節特定的蛋白激酶或β-、γ-、α-分泌酶途徑提升APP的表達，進而通過多種途徑促進Aβ和pTau過度磷酸化的形成，誘導或加劇Aβ和過度磷酸化的pTau聚集。與此同時，鐵過量引起氧化應激，通過Fenton等反應產生ROS，過量的ROS會導致神經元膜脂質過氧化、DNA損傷和腦內神經元損傷等級聯病理反應。鐵負荷也通過作用于自噬相關蛋白來促進或抑制自噬，從而引起自噬損傷，誘導自噬缺陷。鐵離子的突觸釋放對正常的突觸可塑性和功能至關重要，而其異常的分布或代謝在AD的發展過程中會引起突觸功能障礙，其機制與鐵離子在大腦不同區域的沉積損害了線粒體的功能密切相關。

長期過量鐵暴露會導致突觸損傷，這與AD的認知功能障礙呈正相關。過量的鐵通過激活CDK5/p25復合物和GSK3β促使pTau的磷酸化進而形成NFTs。鐵過量還可以作用于APP mRNA的IRE位點，增加內源性APP的表達，促進Aβ的形成。大腦中的鐵代謝異常時，氧化應激通過Fenton反應產生的過量ROS會導致神經元膜脂質過氧化、DNA損傷和腦內神經元損傷進而引發AD。腦淀粉樣血管?。–AA）和鐵沉積可能導致Aβ在腦膜和腦內血管沉積。過量的鐵也會抑制有利于β分泌酶激活的呋喃的表達，從而促進淀粉樣蛋白途徑中Aβ的產生。泛素蛋白酶體系統（UPS）活性與自噬功能密切相關，在AD腦中UPS活性降低，自噬不足可引起細胞內蛋白質積累，從而損害細胞功能，而自噬過度也可破壞細胞微環境，造成細胞損傷（圖2）。

圖2 鐵離子通過多種途徑參與AD的發病機制示意圖Figure 2 Schematic diagram of iron ion involved in the pathogenesis of AD through various ways

由于鐵超載在AD的發生發展中起著重要作用，因此利用金屬螯合劑來減少AD患者大腦某些區域的過量鐵，緩解甚至治療AD的策略受到越來越多的關注。金屬螯合劑要有效的發揮螯合作用，必須具有以下特點：（1）易于穿透細胞膜和BBB；（2）靶向鐵富集區，而不消耗血漿中轉鐵蛋白結合鐵；（3）將螯合鐵從鐵累積部位去除或轉移到其他生物蛋白，如循環轉鐵蛋白；（4）對身體無不良反應或輕微不良反應［43］。因此，近年來，許多人試圖尋找金屬螯合劑作為候選藥物，但很少有螯合劑被合理設計用于制造安全有效的藥物。氯喹諾爾（CQ）是一種有效的金屬螯合劑，CQ與鐵、鋅和銅離子的高結合親和力使其能夠競爭性地從Aβ中捕獲這些金屬，并防止Aβ的聚集。去鐵胺（DFO）是一種經充分證實的鐵螯合劑，可抑制鐵或鋁的毒性及其在體內誘導的ROS。DFO可以抑制Aβ1～42的形成，并溶解預先形成的淀粉樣斑塊，同時可以抑制pTau的磷酸化。但DFO的臨床應用仍存在許多問題，如：生物利用度差、不能口服、必須注射及存在不良反應。以鐵為靶點研究AD的發病機制已成為近年來的研究熱點。利用鐵螯合劑螯合AD患者大腦中多余的鐵也成為治療AD的新策略，然而，與其他組織器官不同的是，大腦BBB對藥物進入具有嚴格的特異性。因此，必須從人體自身合成的物質中尋找一種更容易穿過BBB并能有效發揮作用的鐵螯合劑，α-硫辛酸（LA）和乳鐵蛋白（LF）就是這些候選藥物之一。LA是一種小分子化合物，是存在于線粒體中的輔酶，容易穿過BBB。LA可能通過激活乙酰膽堿轉移酶（ChAT）增加乙酰膽堿的表達，改善AD患者的認知功能。LA還可以發揮抗炎、抗氧化和活化葡萄糖攝取和利用的作用。LA的慢性治療有效地抑制了pTau過度磷酸化，減輕了神經元的變性和異常行為。LF是一種非血紅素鐵結合糖蛋白，可以與鐵、鋅、銅或其他金屬離子可逆地結合，并通過血液循環輸送到全身組織參與代謝，最終在尿液中排泄。近年來LF被廣泛用作藥物靶向大腦的載體。LF可能通過抗炎，調節免疫，螯合金屬離子，調節細胞自噬等作用來調節Aβ和NFTs的產生，最終可能影響AD的發生和發展。體外和體內實驗均證實，直接給予LA和LF可緩解AD癥狀，但其相關作用機制尚未闡明，有待進一步研究。同時，基于LF的納米藥物分子也在研究中。這種藥物分子附著在LF分子上，很容易穿過BBB，從而對病變起到治療作用，達到更好的治療效果。

作者貢獻：郭爽、舒偉進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；郭爽、陳鳳燕、尹香、王璐進行論文及英文的修訂；郭雪峰、余啟明、鄒珍友、舒偉負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

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