對體質量超標2型糖尿病患者采取利拉魯肽聯合二甲雙胍治療的臨床分析

楊 威

（中國醫科大學附屬盛京醫院大連醫院內分泌科，遼寧 大連 116600）

根據2020年的流行病學調查及相關文獻，隨著中國人口老齡化程度的不斷加劇和我國人民生活水平的提高，各種臨床慢性代謝功能系統疾病在中國人口疾病中的比例越來越大，中國18歲以上成年人的糖尿病患病率為13.29%，而該病前期的患病率高達57.3%，并且臨床上，只有大約37.51%的糖尿病患者得到臨床治療[1]。根據一份臨床國際糖尿病聯合研究報告的初步估計，目前世界上大約有2.98億的糖尿病患者。預計到21世紀中旬，糖尿病臨床患者預計將達到4.99億，且該病引起的相應并發癥，已成為導致患者發生不良預后的重要原因之一。糖尿病是僅次于心腦血管和腫瘤相關疾病的第三大由非傳染性及由遺傳導致的疾病，給患者及其家庭帶來了巨大治療壓力，同時由于2型糖尿病屬于代謝性疾病，患者臨床表現為血糖水平升高及不同程度的胰島功能下降，導致其出現部分胰島素抵抗?；颊呤ヒ葝u素部分抑制餐后胰高血糖素分泌的功能，該病可以逐漸涉及患者眼睛、腎臟、神經和其他系統，并逐漸對患者的毛細血管等造成損傷，其相關的血管并發癥，是導致患者出現死亡和持續高昂醫療費用的主要原因。在臨床實踐中，良好的血糖控制可用于降低患者出現糖尿病相關并發癥疾病的風險，并可能減少患者發生糖尿病相關大血管并發癥的風險。目前，2型糖尿病的主要發病機制是胰島素抵抗和胰島素分泌不足。傳統的臨床治療方法容易導致患者出現低血糖和體質量增加等臨床不良反應，2型糖尿病的臨床發病率高，并嚴重威脅患者健康。糖尿病患者長期高血糖會導致糖尿病腎病以及糖尿病神經病變等嚴重并發癥。因此控制血糖是治療2型糖尿病的關鍵。隨著病情的發展，患者需要更多的藥物來控制血糖，而且大多數藥物都會出現低血糖等不良反應[2]。2型糖尿病惡化以胰島β細胞功能的逐漸下降為主。利拉魯肽是一種新型的胰高血糖素樣肽-1模擬物。研究表明，利拉魯肽在控制血糖的同時也改善β細胞功能，在控制體質量以及降低血糖等方面具有優勢。作為胰高血糖素樣肽1類似物的利拉魯肽是一種臨床新型降糖藥物，能顯著改善患者胰島β細胞功能的恢復，具有提高臨床傳統降糖藥降糖等優點，為糖尿病患者引入了一種新的藥物治療方案[3]。在美國臨床內分泌學會制定綜合治療指南中，其重點在降低體質量和血糖的風險上。筆者在本研究中比較了利拉魯肽聯合二甲雙胍和甘精胰島素對血糖控制不良的2型糖尿病患者中的臨床療效，在這項研究中，甘精胰島素被用于對照組，在常規治療的基礎上對體質量超標2型糖尿病患者給予利拉魯肽聯合二甲雙胍進行治療（試驗組），對其臨床療效進行了系統的觀察，為臨床治療提供新思路，研究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月至2020年5月在遼寧省中國醫科大學附屬盛京醫院大連醫院內分泌科的80例體質量超標2型糖尿病患者，按照治療方法的不同分組。對照組40例體質量超標2型糖尿病患者采用給予臨床標準劑量甘精胰島素進行治療，男性20例，女性20例，年齡47～80歲，平均年齡（63.10±3.30）歲，體質量指數27～30kg/m2，病程2～5年，平均病程（3.80±0.30）年。試驗組40例體質量超標2型糖尿病患者采取利拉魯肽聯合二甲雙胍治療，男性20例，女性20例，患者年齡47～81歲，平均年齡（63.30±3.30）歲，體質量指數27～29 kg/m2，病程2～5年，平均病程（3.70±0.20）年。經統計學分析，兩組體質量超標2型糖尿病患者的年齡、體質量指數以及病程無統計學差異（P＞0.05），可以比較?；颊邔ρ芯恐橥獠⒑炇鹬橥鈺?，本研究已獲得我院倫理委員會的批準。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：所有患者糖化血紅蛋白（HbA1c）值與正常相比偏高；年齡30歲及以上，從未使用過胰島素；聯合使用兩種以上口服降糖藥至少5個月，但血糖控制較差的患者。排除標準：患有慢性胰腺炎和慢性甲狀腺疾??；孕婦和哺乳期婦女；有嚴重心腦血管疾病的患者。

1.3 方法

1.3.1 試驗組 每日皮下注射利拉魯肽注射液，商品名：諾和林，由丹麥諾和諾德公司生產，批號：bp52017，劑量為0.5～1.3 mg/d。治療期間根據餐后血糖和夜間血糖水平，進一步調整目前的治療劑量。服用鹽酸二甲雙胍緩釋片（品名：二甲雙胍，青島國豐公司生產；批號：1301017）口服0.5～2.5 g/d，給予糖尿病飲食指導訓練15周。

1.3.2 對照組 對照組每晚睡覺前一個小時皮下注射甘精胰島素注射液，賽諾菲安萬特生產，批號：2b018A，初始劑量按0.2 U/（kg?d）計算。根據患者餐后和夜間血糖波動水平，調整患者甘精胰島素的劑量，直至患者空腹血糖（FBG）≤7.2 mmo1/L，餐后2 h血糖≤11.1 mmol/L。

1.4 觀察指標 比較兩組患者接受治療后的空腹胰島素、餐后2 h胰島素以及空腹C肽。比較兩組患者接受治療后糖尿病臨床療效評分、臨床心理治療功能評分、臨床安全功能評分。

疾病療效評價：0分為患者臨床癥狀、體征明顯改善，心理情況量表評分減少大于等于治療前30%，空腹血糖（FBG）下降至正常范圍，或下降大于等于治療前30%，糖化血紅蛋白（HbA1c）值下降至6.28以下，或下降大于等于治療前20%。1分為患者臨床癥狀、體征均有好轉，心理情況量表評分減少大于等于治療前15%，空腹血糖（FBG）下降大于等于治療前15%，但未達到之前標準，糖化血紅蛋白（HbA1c）值下降大于等于治療前15%。2分為患者臨床癥狀、體征均無明顯改善或加重，心理情況量表評分減少不足15%，空腹血糖（FBG）無下降，或下降未達到有效標準，糖化血紅蛋白（HbA1c）值，無下降，或下降未達到有效標準。

心理治療效果評價：采用抑郁自評量表、焦慮自評量表、漢密爾頓焦慮量表、蒙哥馬利抑郁量表、糖尿病特異性生存質量量表、癥狀自評量表各檢查記錄一次。0分為患者心理情況量表評分下降大于治療前60%。1分為患者心理情況量表評分下降小于治療前60%。2分為患者心理情況量表評分下降小于治療前20%。

安全功能評價：檢測患者血常規、尿常規、腎功能，患者丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶，血尿素氮、血淀粉酶，以及甲狀腺彩超等臨床檢查，以評估相應治療安全性?；颊叱霈F嚴重低血糖，從而表現出相應低血糖癥狀，患者無法自行處理的極度危機低血糖事件為重度低血糖；患者有輕微低血糖癥狀，能自行處理為輕度低血糖。得分折算為0～10分，得分越高，表明患者安全性越差。

1.5 統計學分析 采用SPSS22.0對數據進行分析。計數資料用率（%）表示，數據間的比較采用χ2檢驗；計量資料用（）表示，數據間的比較采用t檢驗。P＜0.05表示參與比較的數據之間的差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床指標對比 試驗組患者接受治療后空腹胰島素（7.25±0.25）mIU/L，餐后2 h胰島素（67.43±3.38）mIU/L以及空腹C肽（2.40±1.29）ng/mL；對照組接受治療后空腹胰島素（6.25±0.31）mIU/L，餐后2 h胰島素（64.20±2.19）mIU/L以及空腹C肽（2.35±1.44）ng/mL。試驗組上述指標水平優于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床指標對比（）

表1 兩組患者臨床指標對比（）

注：aP＜0.05。

2.2 患者臨床評分比較 試驗組患者接受治療后糖尿病臨床療效評分、臨床心理治療功能評分、臨床安全功能評分優于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 患者臨床評分比較（分，）

表2 患者臨床評分比較（分，）

注：aP＜0.05。

3 討論

2型糖尿病是一種常見慢性病，全球該疾病患者的臨床發病率逐年增加。同時糖尿病患者如何長期有效的控制血糖，一直是臨床棘手的問題。許多降糖藥在早期可以控制患者血糖，但隨著治療時間的延長，患者將面臨臨床治療效果持續下降的問題。因此，臨床必須結合其他治療方法或者其他降糖藥物來實現治療目標，達到降低血糖的目的。調查顯示，我國成人糖尿病患病率為9.5%，糖尿病給患者帶來經濟負擔。研究表明，超過55%的2型糖尿病患者缺乏胰島β細胞功能。隨著病程進展，胰島β細胞功能不斷下降[4]。因此改善β細胞功能在2型糖尿病的治療中具有重要作用。胰高血糖素樣肽類似物是治療2型糖尿病的新一代藥物[5]。在歐洲糖尿病研究協會第43屆年會上利拉魯肽作為新一代腸源性激素類降糖藥，經過8年的研發于2009年5月和2010年5月首次在歐盟和美國出現[6]。利拉魯肽與人天然胰高血糖素樣肽-1有95%的同源性的人胰高血糖素樣肽-1類似物的首次臨床應用[7]。利拉魯肽能同時作用于人胰島β和胰島α細胞，當葡萄糖增加時其能刺激胰島素分泌，降低胰高血糖素，起到α細胞和β細胞功能調節作用[8]。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1類似物。研究表明胰高血糖素樣肽-1可與患者心血管組織受體結合，從而改善內皮細胞功能，增加患者心肌射血功能來促進心肌梗死后心肌功能恢復，是T2DM的主要病理基礎，胰島β細胞功能的逐漸下降是T2DM的主要病理基礎之一，也是糖尿病病情持續進展并難以長期穩定控制的重要原因[9]。英國糖尿病前瞻性研究以及并發癥的大規模、多中心臨床試驗，表明控制血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平對糖尿病的治療具有重要意義[10]。而這種僅以控制高血糖為目的的治療方法，并不能改變糖尿病的主要病理基礎，即患者胰島β細胞功能缺陷，延緩其胰島β細胞功能的進行性下降，是治療患者糖尿病的關鍵。研究表明，傳統的降糖藥如胰島素和磺脲類藥物不能防止胰島β細胞的進行性損傷[11]。相關動物實驗研究表明，胰高血糖素樣肽-1可以促進糖尿病患者胰島β細胞的分化。誘導胰島的再生可以抑制患者β細胞凋亡。同時誘導胰島的再生也可以增加胰島β細胞的數量，以直接保護其功能[12]。目前認為2型糖尿病的主要病理生理基礎是患者存在胰島素抵抗，患者β細胞功能的逐漸下降是導致其血糖無法長期穩定原因。改善患者β細胞功能是臨床糖尿病治療的關鍵[13]。英國某項前瞻性糖尿病研究顯示，傳統的降糖藥，如胰島素類藥物，不能防止患者胰島β進行性細胞損傷[14]。胰高血糖素樣肽-1可保護該細胞。作為胰高血糖素樣肽1類似物的利拉魯肽，對胰島β細胞損傷有顯著影響。利拉魯肽在促進患者胰島β細胞功能的恢復中，起著重要臨床作用。利拉魯肽為延緩2型糖尿病的持續治療提供了一種新的藥物治療方案。毫無疑問，2型糖尿病和肥胖之間存在相關關系，在中國，超重患者在近5年內增加了近1倍，尤其對于內臟存在過多脂肪，糖尿病和肥胖增加了患者罹患糖尿病相關冠心病的風險。研究表明，肥胖的2型糖尿病中有很高的并發心臟病的風險，并且中國人更容易患糖尿病相關冠心病。因為在同樣條件下，中國人平均內臟脂肪比歐洲人多。脂肪與心血管事件發病率的預測分析表明，患者腰圍每增加1 cm，患者相關心血管疾病可能性就增加1.27倍。臨床實踐中，大約3/10的胰島素治療者的脂肪增加。采用利拉魯肽治療者的身體質量指數等方面均低于基線水平，甘精胰島素治療組高于基線水平，表明利拉魯肽在減輕體質量方面具有獨特優勢，該藥物減輕患者體質量的原因與減少胃排空、抑制患者飽腹中樞，從而減少其能量攝入。長期大量使用胰島素會必然導致患者體質量呈現持續增加，這會導致患者出現肥胖和其他健康問題。本研究中，試驗組患者治療后無嚴重低血糖，并且輕度低血糖發生率遠低于對照組。這表明，利那魯肽聯合二甲雙胍可以顯著降低患者發生低血糖的風險。在先前臨床研究中，嚴重低血糖與主要血管和微血管不良事件及死亡相關，相關研究還證實，嚴重低血糖與病死率增加有關，因此，利拉魯肽不會增加患者在聯合治療中出現低血糖的概率，其可以改善血脂尤其是三酰甘油水平。王雅清[16]在利拉魯肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效和安全性評估分析中發現，使用利拉魯肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病可以有效的控制患者的血糖，改善臨床癥狀，效果較好。從本試驗可以看出，試驗組患者接受治療后空腹胰島素，餐后2 h胰島素以及空腹C肽高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。

綜上所述，對超重2型糖尿病患者來說，采取利拉魯肽聯合二甲雙胍治療的臨床治療效果較好，可以有效改善超重2型糖尿病患者血糖及體質量情況，故對體質量超標2型糖尿病應采取利拉魯肽聯合二甲雙胍治療。但是本研究尚有不足之處，應該從多中心抽取臨床樣本，為臨床治療提供作證。