羥氯喹聯合腎素-血管緊張素系統抑制劑（RASI）對IgA腎病減少蛋白尿的回顧性研究

丘昭文 吳 勐 鄧金秀 林 春

（福建醫科大學附屬龍巖第一醫院腎內科，福建 龍巖 364000）

IgA腎病是常見的腎小球功能障礙疾病，也是最終進展為尿毒癥的常見病因[1]。本病癥狀包括無癥狀血尿、蛋白尿等，其不良預后的重要提示因子是持續維持中重度蛋白尿[2]。如IgA腎病患者長時間持續維持中重度的蛋白尿，則提示預后不良風險較高[3]。因而在IgA腎病的治療中，其療效判定的關鍵指標是尿蛋白水平。目前在IgA腎病的治療中廣泛應用腎素-血管緊張素系統抑制劑（RASI）藥物，該藥物可控制血壓，同時減少蛋白尿[4]。但單純以RASI藥物進行IgA腎病的治療難以取得令人滿意的治療效果，因此有學者建議在RASI的基礎上增加羥氯喹治療[5]。羥氯喹是瘧疾用藥，在臨床中所有應用，但對于羥氯喹的使用，臨床仍存在爭議。部分學者認為加用羥氯喹治療IgA腎病，對于患者的遠期預后改善無較大作用，反而引起的不良反應會對患者身體狀況產生更大的不良影響[6]。也有研究認為，使用羥氯喹可顯著降低尿蛋白水平，繼而延緩腎衰竭的進展，對患者的遠期預后也有積極的作用[7]。本次研究中兩組患者分別采用單純RASI治療、RASI+羥氯喹治療，通過對比研究的形式，分析增加羥氯喹治療對IgA腎病患者對患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院收治的60例IgA腎病患者開展回顧性分析，時間為2020年10月至2021年12月，并保持至少6個月的隨訪。研究中對照組（n=37）：男∶女=16∶21；年齡33～65歲，平均（50.15±10.26）歲；體質量指標17～24 kg/m2，平均（21.35±1.86）kg/m2；平均動脈壓86～115 mm Hg，平均（97.26±10.86）mm Hg。觀察組（n=23）：男∶女=13∶10；年齡34～66歲，平均（49.46±10.49）歲；體質量指標17～25 kg/m2，平均（21.49±1.92）kg/m2；平均動脈壓88～116 mm Hg，平均（97.47±10.79）mm Hg。兩組一般資料對比（P＞0.05），存在可比性?；颊呒凹覍賹ρ芯績热葜橥獠⒑炇鹬橥鈺?，本研究已獲得我院倫理委員會的批準。

納入標準：①通過腎穿刺證實為原發性IgA腎病。②采用RASI或RASI、羥氯喹治療至少6個月。③入組前中重度蛋白尿。④知情且同意參與本研究。

排除標準：①研究中統計資料不全。②隨訪過程中更換治療方案。③繼發性IgA腎病。④合并慢性肝病、過敏性紫癜、惡性腫瘤等。

1.2 方法

1.2.1 對照組 按照IgA腎病的治療指南予以患者抗蛋白尿治療。蛋白尿＜1 g/d的患者，將血壓控制在130/80 mm Hg以內；蛋白尿＞1 g/d的患者，將血壓控制在125/75 mm Hg以內，藥物的劑量在患者可耐受的范圍逐步增加，使患者的蛋白尿＜1 g/d的水平。如在持續治療3個月后，患者的蛋白尿無法降低至低于1 g/d的水平，且eGFR＞50 mL/（min?1.73 m2），則予以患者激素藥物治療。

具體用藥：西拉普利起始劑量2.5 mg/d，逐步增加，每次增加1.25 mg/次，直至達到5 mg/d。如單純RASI無法控制患者血壓或蛋白尿水平，則在常規用藥基礎上增加強的松，起始劑量0.8～1 mg/（kg?d），服用2個月后減量，每周減量5～10 mg。

1.2.2 觀察組 在對照組的治療基礎上聯合羥氯喹（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H19990263）治療，起始劑量0.4 g/d，可1次或分為2次服用；如蛋白尿達到目標水平（＜0.3 g/d），則可減量至0.2 g/d維持；如蛋白尿依然未達到目標水平則增加劑量，最大劑量＜6.5 mg/（kg?d）。

1.3 觀察指標 ①對患者保持隨訪，探討患者尿蛋白、肌酐、血管緊張素Ⅱ、IgA的變化。②統計在隨訪過程中進展至腎衰竭的患者。③統計治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 導入數據至SPSS22.0對資料進行分析處理，計量資料采用（）來表示，采用t檢驗，計數資料采用（%）表示，采用（χ2）檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組尿蛋白水平變化對比 治療前兩組尿蛋白水平對比差異不顯著（P＞0.05）；治療3個月、6個月觀察組尿蛋白低于對照組，對比差異顯著（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組尿蛋白水平變化對比（g/d，）

表1 兩組尿蛋白水平變化對比（g/d，）

2.2 兩組肌酐水平變化對比 治療前兩組肌酐水平對比差異不顯著（P＞0.05）；治療3個月、6個月兩組肌酐水平對比差異不顯著（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組肌酐水平變化對比（μmol/L，）

表2 兩組肌酐水平變化對比（μmol/L，）

2.3 兩組血管緊張素Ⅱ水平對比 治療前兩組血管緊張素Ⅱ對比差異不顯著（P＞0.05）；治療3個月觀察組血管緊張素Ⅱ低于對照組，治療6個月兩組血管緊張素Ⅱ水平對比差異不顯著（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組血管緊張素Ⅱ水平對比（pg/L，）

表3 兩組血管緊張素Ⅱ水平對比（pg/L，）

2.4 兩組IgA水平對比 治療前兩組IgA對比差異不顯著（P＞0.05）；治療3個月觀察組IgA水平低于對照組，治療6個月兩組IgA水平對比差異不顯著（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組IgA水平對比（g/L，）

表4 兩組IgA水平對比（g/L，）

2.5 兩組患者病情進展對比 觀察組進展為腎衰竭的患者占比少于對照組，對比差異顯著（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者病情進展對比[n（%）]

2.7 兩組不良反應對比 對照組胃腸道反應2例，頭暈2例，皮疹1例，總發生率13.51%；觀察組發生中毒反應2例，胃腸道反應2例，視力異常1例，總發生率17.39%。兩組患者不良反應對比，差異不顯著（P＞0.05）。

3 討論

IgA腎病是常見的慢性腎病。相關研究顯示，患者取得理想預后的關鍵是降低尿蛋白水平[8]。大量蛋白尿與腎功能下降直接相關，因而蛋白尿無法得到控制的患者疾病進展更快，進入腎衰竭的風險也越高[9]。為控制IgA腎病患者的蛋白尿水平，臨床在治療中主要以RASI相關藥物進行治療，盡可能使其達到目標尿蛋白定量。但單純以RASI藥物治療，達到目標蛋白尿水平的患者較少，因而為提升治療療效部分學者增加激素類藥物進行治療[10]。激素類藥物對于降低蛋白尿水平有一定意義，但其導致的不良反應與可能的獲益仍存在較大的爭議。即使采用激素+RASI的方案治療，依然有部分患者難以使尿蛋白定量降低至0.3 g/L以下的治療目標[11]。曾有研究采用大劑量RASI、激素的方案進行治療，該方案能使蛋白尿得到明顯改善，但必然增加感染等不良反應的風險，因此整體而言在IgA腎病治療中獲益不高，難以作為常規治療方案[12]。

由于常規劑量下RASI、激素的治療方案表現不佳，因而有學者在常規治療方案的基礎上加入羥氯喹治療[13]，其治療IgA腎病的機制是羥氯喹有抗炎、免疫調節、抗感染、抗病毒等功效[14-15]。

本次研究將羥氯喹加入到IgA腎病的治療中，通過對比兩組患者的尿蛋白、肌酐、血管緊張素Ⅱ、IgA指標評價療效。結果顯示，加入羥氯喹治療后，觀察組患者治療3個月、6個月的尿蛋白指標均低于對照組（P＜0.05），這提示增加羥氯喹治療對控制尿蛋白水平有顯著作用。而此方法對肌酐水平的影響，兩組治療前、后肌酐水平差異不顯著（P＞0.05），表明腎小球過濾功能未得到改善。此外，本研究還對比兩組腎衰竭的進展情況，結果顯示觀察組腎衰竭發生率低于對照組（P＜0.05），這說明在加入羥氯喹治療下可緩解IgA腎病的進展，對患者保持較高生活質量有重要意義。而在兩組患者的不良反應對比中，也未見顯著差異。羥氯喹的主要不良反應是胃腸道反應，而本次研究中未見其有顯著增加，其次是頭暈、視功能障礙、心血管衰竭等，而本次研究中未發生嚴重不良反應，表明羥氯喹在治療IgA腎病中較為安全。

綜上所述，羥氯喹在治療IgA腎病中對降低尿蛋白水平有顯著作用，可促進患者尿蛋白水平降低。本次研究證實了羥氯喹在治療IgA腎病中的作用，但仍未能明確羥氯喹的使用時機。此外本次研究為單中心研究，研究地區人群較為集中，且隨訪時間較短，可能對研究的客觀性造成影響。由于受限于回顧性研究，本研究未能在病理納入后進行羥氯喹血液濃度的監測，因此無法評估血液濃度對療效的影響。故未來需要以另一項隨機對比研究進行多中心、長跨度的研究，以進一步證實羥氯喹對延緩IgA腎病進展的作用、安全性等。